プレスリリース

2009年12月11日

報道関係各位

ノバルティス（スイス）が発表しましたリリースの日本語訳（要約）をご参考までにお届けします。

ノバルティスの「タシグナ^®」
早期の慢性骨髄性白血病患者さんを対象とする臨床試験で
「グリベック^®」を有意に上回る結果を示す

「タシグナ」は、治療開始12カ月時点で、病期進行の抑制を含む全ての治療有効性の評価において「グリベック」を上回る効果を示す¹
「タシグナ」300mg 1日2回投与群では、「グリベック」400mg 1日1回投与群に比べ、治療開始12カ月時点で移行期または急性期への病期進行が有意に低下¹
「タシグナ」は忍容性が高く、「タシグナ」300mg 1日2回投与を受けた患者さんのうち、有害事象による投与の中止はほとんど見られず¹
初発の慢性骨髄性白血病（CML）患者さんに対する一次治療薬としての「タシグナ」の有用性を支持する結果：ノバルティスは世界各国で承認申請を行う予定

スイス・バーゼル発、2009年12月8日　—　初発のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+ CML）の成人患者さんに対する一次治療薬としての有用性を検証する大規模な第III相試験において、「タシグナ^®」（一般名：ニロチニブ塩酸塩水和物）が「グリベック^®」（一般名：イマチニブメシル酸塩）を上回る効果を示しました¹。

この試験は、命を脅かす血液がんである慢性骨髄性白血病の一次治療として、これら2種類の経口治療薬を直接比較した初めての試験であり、「タシグナ」は、分子遺伝学的寛解（MMR）、細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）、移行期または急性期への病期進行の抑制など、有効性に関する全ての評価項目において、「グリベック」に比べて統計学的に有意な改善を示しました¹。この新しいデータは、12月に米国のニューオーリンズで開催された第51回米国血液学会（ASH）年次総会で発表されました。

治療開始から12カ月の時点で、「タシグナ」300mg 1日2回投与群では、移行期または急性期に病期進行した患者さんの数が「グリベック」400mg 1日1回投与群に比べて有意に少なく（それぞれ、2名、11名）¹、疾病がよりよくコントロールされていることが明らかになりました。本試験における「タシグナ」の忍容性は良好で、「タシグナ」300mg 1日2回投与群で、有害事象のために投与を中止した患者さんの数は、「グリベック」400mg 1日1回投与群に比べて少数でした。500msecを超えるQT間隔延長は認められず¹、また、両投与群ともに突然死は見られませんでした²。

本試験の治験管理委員会メンバーである、イタリア・トリノ大学サン・ルイージ病院のジュセッペ・サリオ医師（Giuseppe Saglio, University of Turin, San Luigi Hospital, Orbassano-Torino, Italy）は次のように述べています。「極めて優れた治療反応率に加えて、病期の進行率も非常に低く、『タシグナ』で一次治療を開始した患者さんは、無増悪生存期間が長期間持続する可能性が高いことが強く示唆されます。今回の試験で得られた有効性および忍容性から、新たにPh+ CMLと診断された患者さんに対する『タシグナ』の投与を支持できます」。

治療開始から12カ月時点で、「タシグナ」300mg 1日2回投与群では、「グリベック」400mg 1日1回投与群の2倍のMMR達成率が見られました（44％、22％、p<0.0001）¹。また、CCyR達成率は、「グリベック」400mg 1日1回投与群では65％であったのに対し、「タシグナ」300mg 1日2回投与群では80％でした（p<0.0001）¹。また、「タシグナ」投与群では「グリベック」投与群より早期に治療効果が得られました¹。

本試験におけるMMRは、血液検査における異常なBcr-Ablタンパクの測定値が、国際的に標準化されたベースライン値より0.1％以下に減少することと定義しています¹。これは、治療開始時に血中に存在していたBcr-Abl遺伝子陽性細胞1,000個につき、治療開始から12カ月の時点では1個に減少するということを意味します。CCyRは、患者さんの骨髄から採取した検体中にフィラデルフィア染色体を有するCML細胞が検出されない状態を指します。

ノバルティスオンコロジー・分子診断事業部門のグローバル責任者であるデビッド・エプスタインは次のように述べています。「ノバルティスは、この疾患の原因である分子を治療標的とした研究を行ってきた結果、これまでにない有効性と安全性を備えた治療を開発することができました。『グリベック』を服用している患者さんにおいても、すでに病期の進行（移行期または急性期への移行）率は低く、長期生存期間も著しく延長していることを考えると、『タシグナ』の治療開始12カ月時点の有効性と安全性に関するプロファイルは、Ph+ CML患者さんの予後のさらなる改善が期待できるという点でとても素晴しいニュースです」。

「タシグナ」は、Ph+ CMLの原因となるBcr-Ablタンパクを強力かつ選択的に阻害します^2,3。「グリベック」の承認申請をめざす試験においてグリベック抵抗性例が報告されたことから、「グリベック」上市からわずか1年後にノバルティスの研究者は新規の化合物である「タシグナ」を創成し、そのわずか21カ月後に治験を開始しました。その後2007年に、「タシグナ」は、二次治療薬として初めて承認を受けています。

ノバルティスは、新たにPh+ CMLと診断された患者さんの一次治療薬として世界各国・地域で「タシグナ」の承認申請を行う予定です。「タシグナ」は、現在、「グリベック」を含む前治療に抵抗性または不耐容の、慢性期または移行期のCML成人患者さんに対する治療薬として、EUや米国など80カ国以上で承認されています。日本では、同適応で2009年の1月に承認を取得、3月に発売を開始しました。

試験の詳細

この「ENESTnd」（Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients）試験は、無作為化・オープンラベル・多施設共同の第III相試験で、新たにPh+CMLと診断された成人患者さんにおける「タシグナ」と「グリベック」の有効性と安全性を比較する、過去最大の国際無作為化比較試験です¹。「ENESTnd」は、治療開始から12カ月時点の「タシグナ」と「グリベック」のMMR達成率の差を検証するようにデザインされ、Ph+ CMLに特有の重要なバイオマーカーの分子的な痕跡を評価したMMRを主要評価項目として承認申請をめざした初めての治験です。本試験の副次的評価項目はCCyR、移行期または急性期への進行率、および全生存率です。

「ENESTnd」は、日本を含む世界の220の施設で、846名の患者さんを対象に実施されています。患者さんは、「タシグナ」400mg 1日2回投与群（n=281）、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（n=282）、または「グリベック」400mg 1日1回群（n=283）のいずれかの群に無作為に割り付けされています。主要評価項目は、治療開始12カ月時点のMMR達成率、副次的評価項目は治療開始12カ月後までのCCyR達成率で¹、フォローアップ期間は5年間を予定しています²。「グリベック」投与群で suboptimal（効果は得られているが、長期予後の観点から病態が進行するリスクを伴う状態）または treatment failure （効果が得られない状態）の患者さんは、「グリベック」の増量および／または継続試験にて「タシグナ」への切り替えを行うことが可能です。

検体の分子遺伝学的効果は、単一の検査機関で評価しました。分子遺伝学的効果を判定する血液検査では、最大100万個の正常な細胞の中に含まれる1個のBcr-abl遺伝子陽性細胞を検出する事ができます⁴。この検査は、Ph染色体を含む細胞を目視で測定することを目的に骨髄からの検体採取を必要とする、従来の細胞遺伝学的検査に比べはるかに精度が高く、患者さんにとってより簡便で非侵襲的な検査です⁵。

最低12カ月の治療期間を完了、あるいはそれ以前に中断した患者さんを含む参加者全員のフォローアップ期間の中央値は14カ月でした。全体では、「タシグナ」300mg 1日2回投与群、「タシグナ」400mg 1日2回投与群、および「グリベック」400mg 1日1回投与群で、それぞれ、84％、82％、および79％の患者さんが試験を継続していました。

治療開始12カ月時点のMMR達成率は、「タシグナ」300mg 1日2回投与群が、「グリベック」400mg 1日1回投与群より有意に高率（44％、22％、p<0.0001）で、また、「タシグナ」400mg 1日2回投与群も、「グリベック」 400mg 1日1回投与群より有意に高率（43％、22％、p<0.0001）でした。MMRを達成した患者さんにおいて、MMRまでに要した時間の中央値は、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（5.7カ月）および「タシグナ」400mg 1日2回投与群（5.8カ月）で、「グリベック」400mg 1日1回投与群（8.3カ月）に比べ、有意に早期に達成しています。分子遺伝学的効果は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いて測定し、最初の3カ月間は毎月、それ以降は3カ月ごとに測定しました。

治療開始12カ月時点のCCyR達成率は、「タシグナ」300mg 1日2回投与群が「グリベック」400mg 1日1回投与群より有意に高く（80％、65％、p<0.0001）、また、「タシグナ」400mg 1日2回投与群は「グリベック」400mg 1日1回投与群より有意に高率（78％、65％、p<0.0005）でした。治験全体で、病期が進行した患者さんの数は、「タシグナ」300mg 1日2回投与群で2名、「タシグナ」400mg 1日2回投与群で1名と、「グリベック」400mg 1日1回投与群の11名に比べ、有意に少数でした。

治験全体で、「タシグナ」「グリベック」とも、忍容性は良好でした。有害事象または臨床検査値の異常による投薬中止率は、「タシグナ」300mg 1日2回投与群で7％、「タシグナ」400mg 1日2回投与群で11％、および「グリベック」400mg 1日1回投与群で9％でした。

参考文献

Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, Philipp le Coutre, et al. Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results from the International Randomized Phase III ENESTnd Trial. [INSERT ASH BIBLIOGRAPHIC DATA]
Tasigna (nilotinib) European Summary of Characteristics. Novartis AG. http://www.tasigna.com/en/tasigna-product-information.jsp#.
Novartis data on file
NCCN Practice Guidelines in Oncology – v.1.2010. Chronic Myelogenous Leukemia.
National Cancer Institute. General Information About Chronic Myelogenous Leukemia (PDQ). http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/CML/patient/. Accessed March 2009.

本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解下さい。なお、詳細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照下さい。

ノバルティスについて

ノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、高品質かつ安価なジェネリック医薬品、予防のためのワクチン･診断関連事業、そしてコンシューマー向けの一般用医薬品、コンタクトレンズ、動物用医薬品など、幅広い分野の製品を提供しています。ノバルティスグループ全体の2008年の売上高は415億米ドル、純利益は82億ドル、研究開発費は72億米ドルでした。スイス･バーゼル市に本拠を置くノバルティスは、約99,000人の社員を擁しており、世界140カ国以上で製品が販売されています。詳細はインターネットをご覧下さい。http://www.novartis.com

以上