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2007年3月作成
-医薬品の適正使用に欠かせない情報です。使用前に必ずお読み下さい。-
末梢COMT阻害剤
指定医薬品、処方せん医薬品
（注意－医師等の処方せんにより使用すること）
＜エンタカポン錠＞
コムタン錠100mg（一般名：エンタカポン）は、ORION PHARMA 社（フィンランド）で開発され、ノバルティス ファーマ社がライセンスを受けたニトロカテコール構造を有する末梢選択的カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（以下COMT）阻害剤です。
パーキンソン病は黒質-線状体系ドパミン神経細胞の特異的な変性・脱落により生じる神経変性疾患です。神経細胞の変性・脱落による線状体ドパミン（以下DA）の欠乏が様々な運動障害を引き起こすと考えられたことから、治療はDAの前駆体であるレボドパの経口投与が中心です。脳内へ移行したレボドパは神経細胞に取り込まれ、DA として神経終末から放出され、薬効を発揮します。ところが、レボドパは末梢でドパ脱炭酸酵素（以下DDC）とCOMTによりその大部分が代謝されるため、DDC阻害剤（以下DCI）であるカルビドパや塩酸ベンセラジドがレボドパと同時に投与される治療が主流になっています。しかし、レボドパによる薬物治療が長期になると、病気の進行と相まってレボドパの薬効持続時間が短縮するwearing-off現象が認められるようになります。そこで、レボドパの末梢でのもう一つの代謝酵素であるCOMTを阻害する薬剤を併用することでレボドパの薬効持続時間を延長させることが期待されました。
本剤は末梢COMTを阻害し、レボドパおよびDCIと併用することで、レボドパの薬効持続時間（ON時間）を延長させるパーキンソン病治療薬です。
本剤の吸収は食事の影響を受けません。本剤の単回投与時の体内動態は線形で、反復投与による明確な累積傾向は認められていません。本剤は主に血清アルブミンと結合し、血漿タンパク結合率は約98％でした。また、本剤はグルクロン酸抱合体として主に胆汁中に排泄されます。
本解説は、本剤のご使用に際しての注意事項を各項目毎に解説いたしました。つきましては、本剤をご使用いただく前に必ず本解説をご精読の上、適正使用にご留意下さいますようお願い申し上げます。
パーキンソン病は中脳の黒質-線条体系ドパミン（DA）神経細胞の変性、脱落に伴う脳内DA濃度低下により発症する進行性の神経変性疾患です。本疾患は振戦、筋固縮、無動及び姿勢反射障害等の錐体外路症状を主症状とし、その治療法としては不足したDAを補充 するレボドパ療法が中心となります。ところが、レボドパは末梢でドパ脱炭酸酵素（DDC）とカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）によりその大部分が代謝されるため、DDC阻害剤（DCI）であるカルビドパや塩酸ベンセラジドがレボドパと同時に投与される治療が主流になっています。しかし、病気の進行により、DA神経のレボドパ保持能力は低下し、レボドパ薬効持続時間（ON）が短縮してきます。これにより、次のレボドパ投与の前までに薬効が消失し（OFF）、１日のうちにON とOFF を数回繰り返すようになります。この現象をwearing-off現象といいます。Wearing-off現象を有する患者は、限られたON時間中に用務をこなす必要があり、少しでもON時間を延長させることが本現象の治療目標となります。
本剤は、末梢のレボドパ代謝酵素のひとつであるCOMTを阻害し、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジド（レボドパ／DCI合剤）と併用することにより、レボドパのAUC を増大させ、半減期を延長させます。この薬理作用により、脳へのより持続的なレボドパ移行が可能となり、wearing-off 患者におけるON時間延長効果が得られます。
（1） 本剤は症状の日内変動（wearing-off 現象）が認められるパーキンソン病患者に対して使用すること。
（2） 本剤はレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジド投与による治療（少なくともレボドパとして1 日300mg）において、十分な効果の得られない患者に対して使用すること。
（1） 本剤はパーキンソン病の進行期にみられる症状の日内変動（wearing-off 現象）のある患者のON時間を延長させることを目的として投与される薬剤であることから、投与目的に合った患者に適切に投与されるよう注意喚起しました。
（2）本剤は、パーキンソン病の進行期にみられる症状の日内変動（wearing-off 現象）の改善を治療目的として、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドによる治療に追加して使用されることから、本剤使用前にこれら薬剤での十分な治療が行われるよう、注意喚起しました。
１回投与量の設定根拠
本剤の臨床薬理試験において、本剤はレボドパのCmax を高めることなく、AUCの増大、半減期の延長が認められ、プラセボに対する本剤投与時のレボドパAUCの増加比は200mg 以上では平坦でした。また、ON時間の延長効果は100mgから認められ、200mgでほぼ最大に達していると推察されました。
国内の継続投与試験では、本剤は1回100mg又は200mgの範囲内で適宜増減して使用され、本剤1回100mgにて効果が不十分な場合は1回200mgへ増量することで長期投与が可能でした。
以上の結果から、本剤は1回100mgから開始し、症状により1回200mgまで増量できるとしました。
１日投与回数の設定根拠
Wearing-off 患者での本剤の血漿中薬物濃度 t1/2は0.75～0.85時間と短く、血漿中から 速やかに消失すること、健康被験者を対象とした連続投与試験にて、本剤薬物濃度の明らかな累積は認められないこと、さらにwearing-off 患者において、本剤の連続投与により、投与回数によらずレボドパ AUCを増大させることが確認されました。レボドパの血漿中濃度を維持し、安定した臨床効果（ON時間延長）を得るには、本剤は常時レボドパ／DCI合剤と併用され、かつ繰り返し投与での使用が基本となります。
国内の臨床試験で、本剤は3～8回の範囲内で使用され、再頻回数は3回、中央値は4回でした。1日投与回数が多いほど、ジスキネジー等、レボドパ作用増強に伴う有害事象の発現率は若干高くなる傾向がみられたものの、全有害事象発現率では一定の傾向はみられませんでした。従って、本剤は1日3～8 回投与の範囲で有効かつ安全であると考えられました。なお、海外では、wearing-off 患者に対し、1回200mg 1日10回までの投与実績がありますが、国内では1回200mg 1日8回までの投与実績のみであること、評価例数は少な いものの、1日8回投与の必要な患者が存在し、このような患者の一部で本剤100mg あるいは200mg 投与にてON 時間の延長が認められたことから「1日8回を超えないこと」と設定しました。
（1）本剤はレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドとの併用により効果が認められる薬剤であり、単剤では効果が認められない。
（2）本剤はレボドパの生物学的利用率を高めるため、レボドパによるドパミン作動性の副作用（ジスキネジー等）があらわれる場合がある。このため、本剤の投与開始時又は増量時には患者の状態を十分観察し、ドパミン作動性の副作用がみられた場合は、本剤あるいはレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドを調節すること。
（3）本剤を１回200mgへ増量した場合、ジスキネジー等が発現することがあるので、増量は慎重に検討すること。また、増量した際は観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合には症状の程度に応じて本剤の１回投与量を減量する等適切な処置を行うこと。
（4）本剤の増量は慎重に行い、１回200mg、１日1,600mgを超えないこと。
（5）肝障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、１回200mgへの増量は必要最小限にとどめること。やむを得ず１回200mgに増量する場合には、観察を十分に行いながら特に慎重に投与すること。（「1.慎重投与」、【薬物動態】の項参照）
（6）体重40kg未満の低体重の患者では、１回200mgを投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがあるので、１回200mgへの増量は慎重に検討すること。
（1） 本剤は末梢でレボドパを代謝する酵素のひとつであるCOMT を阻害し、レボドパの生物学的利用率を高めることによって効果を発揮する薬剤であり、本剤単剤では効果が認められず、必ずレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドとの併用が必要な薬剤 です。そのため単剤投与されることがないよう注意喚起しました。
（2） 本剤はレボドパ増強作用を有するため、レボドパによるドパミン作動性の副作用（ジスキネジー等）があらわれる場合があります。そのため、本剤の投与開始時及び本剤投与中には患者の状態を十分観察する必要があり、ドパミン作動性の副作用が現れた時には、 本剤又は併用するレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドの用量調節が必要になる場合があることから、注意喚起しました。
（3） 1回200mg へ増量した場合、ジスキネジーの発現・増悪などのレボドパ作用増強に基づく副作用の発現が考えられることから、本剤の増量は慎重に行い、かつ注意深く経過観察するよう注意を喚起しました。
（4） 本剤の国内臨床試験での投与実績は1回200 mg 1日8回までであることから、1回200mg、1日1,600mg を越えないこととしました。
（5） 海外臨床試験において、肝機能障害のある患者に本剤200mg を単回経口投与した場合、肝機能正常者に比べて本剤のAUC 及びCmax がおよそ2 倍になったとの報告があることから、本剤の増量は慎重に行うよう注意喚起しました。
（6） 国内のプラセボ対象二重盲検試験において、体重40kg未満の低体重の患者では、ジスキネジー（ジスキネジー増悪を含む）の発現率が、プラセボ群12.5％、1回100mg群9.1％、1回200mg群63.6％と1回200mg群で増加し、40kg以上の1回200mg のジスキネジー発現率（40～50kg群24％、50～60kg群22.5％、60～70kg群9％、70kg以上群22.2％）と比較しても高かったことから、低体重の患者では、本剤の増量は慎重に行うよう注意喚起しました。
（1）肝障害又はその既往歴のある患者〔肝障害のある患者で本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。〕（＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞、【薬物動態】の項参照）
（2）褐色細胞腫の患者〔高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。〕
（1）海外臨床試験において、肝機能障害のある患者に本剤200mgを単回経口投与した場合、肝機能正常者に比べて本剤のAUC及びCmaxがおよそ2倍になったとの報告があることから、肝障害又はその既往歴のある患者には慎重投与としました。
（2） 褐色細胞腫はカテコールアミンを過剰に産生、分泌する腫瘍であり、この腫瘍を有する患者は、主として発作性や持続性の高血圧を発症します。COMTはカテコールアミンの代謝に関与する酵素の一つであることから、褐色細胞腫の患者に本剤を投与した場合、本剤のCOMT阻害作用により、既に過剰に存在しているカテコールアミンの代謝が阻害され、高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがあることから慎重投与としました。
（1）本剤はレボドパの生物学的利用率を高めるため、レボドパによるドパミン作動性の副作用（ジスキネジー等）があらわれる場合がある。このため、抗パーキンソン剤を併用する場合には、これらの投与量を調節するなど、患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。
（2）本剤の投与を中止する場合には、パーキンソン病患者でみられる悪性症候群や横紋筋融解症が発現するおそれがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与量を漸減し、必要に応じて併用しているレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドを増量するなど注意深く行うこと。
（3）前兆のない突発的睡眠、傾眠、起立性低血圧があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、高所での作業等、危険を伴う作業には従事させないように注意すること。
（4）本剤は常にレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドと併せて経口投与されるため、使用前に必ずレボドパ・カルビドパあるいはレボドパ・塩酸ベンセラジドの添付文書に留意すること。
（1） 本剤はレボドパ増強作用を有するため、レボドパによるドパミン作動性の副作用（ジスキネジー等）があらわれる場合があります。従って、本剤と抗パーキンソン剤を併用する場合には、これらの薬剤の用量調節が必要になる場合があることから注意喚起しました。
（2） パーキンソン病患者でドパミン作動薬を急に中止した場合、悪性症候群を発現し、横紋筋融解症を合併することが報告されています。このため、本剤の投与を減量及び中止する場合は、患者の状態を十分観察しながら投与量を漸減し、必要に応じて併用しているレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドを増量するなど注意深く行う必要があることから注意喚起しました。
（3） 本剤とレボドパ製剤との併用により突発的睡眠、傾眠、起立性低血圧が生じたとの報告があるので、自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないように注意喚起しました。
（4） 本剤は常にレボドパによる治療に併用され、レボドパの作用を増強するため、併用される「レボドパ・カルビドパ」あるいは「レボドパ・塩酸ベンセラジド」の添付文書に留意するように注意喚起しました。
本剤はカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤であり、COMTによって代謝される薬剤の血中薬物濃度を増加させる可能性があるため、注意を喚起しました。また、本剤は薬物代謝酵素CYP2C9を阻害することが示唆されていることから、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤との併用に対しても注意喚起を行いました。
併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| COMTにより代謝される薬剤 アドレナリン（別名エピネフリン） ノルアドレナリン（別名ノルエピネフリン） イソプレナリン ドパミン等 |
心拍数増加、不整脈、血圧変動があらわれるおそれがある。 吸入を含めて投与経路にかかわらず注意すること。 |
カテコール基を有するこれらの薬剤はCOMTにより代謝されるが、本剤はこれらの薬剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。 |
| 選択的MAO-B阻害剤 セレギリン |
血圧上昇等を起こすおそれがある。本剤とセレギリンとの相互作用は認められていないが、本剤とセレギリンを併用する場合は、セレギリンの１日量は10mgを超えないこと。 | セレギリンは用量の増加とともにMAO-Bの選択的阻害効果が低下し、非選択的MAO阻害による危険性があるため、本剤との併用により、生理的なカテコールアミンの代謝が阻害される可能性がある。 |
| ワルファリン | 本剤はR-ワルファリン（光学異性体）のAUCを18％増加させ、プロトロンビン比（INR値）を13％増加させたとの報告がある。 併用する場合にはINR等の血液凝固能の変動に十分注意すること。 |
機序は不明である。 |
| 鉄剤 | 鉄剤の効果が減弱する。鉄剤と併用する場合は、少なくとも２～３時間以上あけて服用すること。 | 本剤は消化管内で鉄とキレートを形成することがある。 |
COMTにより代謝される薬剤 エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプレナリン、ドパミン等
海外臨床試験において、本剤400mg単回投与後にイソプロテレノール又はエピネフリンを静注した（レボドパ／ドパ脱炭酸酵素阻害剤の投与はなし）場合、イソプロテレノール及びエピネフリンの血中濃度推移には影響を及ぼさなかったが、イソプロテレノール投与でプラセボと比較して心拍数が有意に増加したとの報告があります。また、この試験において、心室性期外収縮を発現した症例も報告されています。本剤はカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤であり、COMTによって代謝される薬剤の効果を増強すると考えられるので、これらの薬剤と併用する場合には注意してください。
○参考文献
選択的MAO-B 阻害剤 セレギリン
海外臨床試験において、レボドパ／ベンセラジド投与中のパーキンソン病患者に本剤600～800mgとセレギリン10mgを投与したが、相互作用は認められなかったとの報告があります。高用量のセレギリンを投与した場合、非選択的MAO阻害作用が出現し、生理的なカ テコールアミン代謝が阻害される恐れがあるため、10mgを超える高用量のセレギリン投与は避けてください。
○参考文献
ワルファリン
海外臨床試験において、本剤200mgとワルファリン2～8mg/dayを併用した場合、プラセボ投与時に比べて本剤投与時では、R-ワルファリンのAUCが18％上昇し、INRは13％高かったとの報告があります。これらの変化は臨床的に有意ではありませんでしたが、本剤とワ ルファリンを併用する場合は、INR値に注意してください。
○参考文献
鉄剤
CCDS*に基づいて記載いたしました。
本剤は、消化管内で鉄とキレートを形成する可能性があるため、鉄剤を投与する際は、少なくとも2～3時間の間隔をあけて服用するようにしてください。
＊：CCDS（企業中核データシート）
スイスノバルティス ファーマ社が作成している各国の添付文書を作成する際に基準となる製品情報文書で、安全性情報、効能又は効果、用法及び用量、薬理学的情報及び製品に関するその他の情報を記載しています。これは世界中から集められた安全性情報を評価し、最新の情報が反映されるよう逐次改訂を行っているものです。
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