ネオーラル　使用上の注意改訂のお知らせ

−医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。−

使用上の注意改訂のお知らせ

	2002年4月 製造、輸入 日本チバガイギー株式会社 東京都港区西麻布4-17-30 販売 ノバルティスファーマ株式会社 東京都港区西麻布4-17-30
免疫抑制剤 （カルシニューリンインヒビター） 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 （注意−医師等の処方せん・指示により使用すること） シクロスポリン製剤	免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリンカプセル
免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリン液	免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリン注射液

このたび、標記製品の「使用上の注意」の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします。
今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます。


◇改訂内容（改訂部分抜粋）

改訂後（2002年3月改訂）	改訂前
3． (2) 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・ 措置方法 機序・ 危険因子 アミオダロン カルシウム拮抗剤 　ジルチアゼム 　ニカルジピン 　ベラパミル 　（略） メシル酸イマチニブ 本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること。 代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。	3． (2) 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・ 措置方法 機序・ 危険因子 アミオダロン カルシウム拮抗剤 　ジルチアゼム 　ニカルジピン 　ベラパミル 　（略） 本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること。 代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。
4． (1) 副作用 重大な副作用 （略） 8） 溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少（0.1％〜5％未満）：溶血性貧血、血小板減少があ らわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。 9） 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。（頻度不明） 10） リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍 （特に皮膚）：他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある。（頻度不明）	4． (1) 副作用 重大な副作用 （略） 8） リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）：他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある。（頻度不明）
(2) その他の副作用 　 5％以上又は 頻度不明 0.1％〜 5％未満 0.1％未満 血液 ― 貧血、白血球減少 ― その他 月経障害、出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿） 歯肉肥厚、熱感、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加 のぼせ、女性化乳房	(2) その他の副作用 　 5％以上又は 頻度不明 0.1％〜 5％未満 0.1％未満 血液 ― 貧血、白血球減少、血小板減少 ― その他 月経障害 歯肉肥厚、熱感、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加 のぼせ、女性化乳房

〔下線部（　　）改訂、イタリック部分削除〕

◇改訂理由（事務連絡 平成14年3月27日付 及び 自主改訂）

1．	厚生労働省医薬局安全対策課事務連絡に基づき、「副作用（1）重大な副作用」の項に、“溶血性貧血、 血小板減少”及び“横紋筋融解症”を追記いたしました。
2．	自主改訂により、「相互作用（2）併用注意」に、“メシル酸イマチニブ”を追記いたしました。 また、「副作用（2）その他の副作用」の項に、“出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）”を追記し、“血小板減少”を「副作用（1）重大な副作用」の項に移行いたしました。

◇改訂事項の解説

1．	「相互作用（2）併用注意」の項：メシル酸イマチニブ（抗悪性腫瘍剤（チロシンキナーゼインヒビター））追記 メシル酸イマチニブの「相互作用 併用注意」の項に、シクロスポリンとの相互作用の可能性が記載されており、整合性を図るため、本剤にも同様に追記いたしました。本剤とメシル酸イマチニブとの相互作用については、具体的な報告はありませんが、メシル酸イマチニブのCYP3A4の阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられています。
2．	「副作用（1）重大な副作用」の項：“溶血性貧血、血小板減少”追記 溶血性貧血については、従来「重大な副作用」の項に、“血栓性微小血管障害：溶血性尿毒症症候群（HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）様症状（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする）”を記載しておりましたが、これらによらない溶血性貧血で、本剤との関連性が否定できない重篤な症例が報告されたため、“溶血性貧血”を「重大な副作用」の項に追記いたしました。 “血小板減少”については、「その他の副作用」の項に記載しておりましたが、本剤との関連性を否定できない重篤な症例が報告されたことから、「重大な副作用」の項へ移行し、溶血性貧血と共に記載いたしました。

《症例の概要》

No.	患者		１日投与量 投与期間	症状・経過及び処置	備考
	性 年齢	使用理由 (合併症)
1	女 10代	GVHD抑制 （左大腿骨骨 頭壊死）	150〜500mg 45日間	溶血性貧血、出血凝固系異常 投与開始日： 移植後GVHD予防にサンディミュン注射液（本剤）投与開始。 投与2日目： 妹をドナーとし骨髄移植術施行。レノグラスチム（遺伝子組換え）製剤、人ハプトグロビン投与開始。 投与4日目： 人ハプトグロビン投与中止。 投与9日目： メチルプレドニゾロン投与開始。 投与16日目： レノグラスチム（遺伝子組換え）製剤投与中止。 投与38日目： 溶血性貧血症状（LDH上昇、網赤血球増加、Hb値低下）発現。 投与44日目： 中等度の出血凝固系異常（プロトロンビン時間低下、トロンボプラスチン時間延長）発現。メチルプレドニゾロン投与中止。副作用の治療のためプレドニゾロン、人ハプトグロビン投与開始。 投与45日目（投与中止日）：本剤投与中止。赤血球成分輸血。 中止翌日： 人ハプトグロビン投与中止。 中止6日後： 慢性GVHDと思われる肝障害発現。 中止7日後： 溶血性貧血は軽快し、その後症状は安定。 中止9日後： 出血凝固系異常は回復。	国内 自発報告
	併用薬：テプレノン、酢酸ブセレリン、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール、塩酸バンコマイシン、アムホテリシンB 、フルシトシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、アシクロビル、乾燥スルホ化人免疫グロブリン、ラタモキセフナトリウム、セフメタゾールナトリウム、レノグラスチム（遺伝子組換え）製剤、人ハプトグロビン、硫酸アミカシン、ピペラシリンナトリウム、イミネペム・シラスタチンナトリウム、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、クリンダマイシン、塩酸セフォチアム
2	男 10歳 未満	骨髄移植後の GVHD予防 （なし）	60mg 不明	溶血性貧血 （投与開始日不明） 中止401日前： 先天性代謝異常症に対する血縁者間骨髄移植後の免疫抑制・GVHD予防としてサンディミュン内用液（本剤）単独投与中。 中止1日前： 顔色不良、黄疸を主訴に近医受診した。血液検査にてHb5.5g/dLと著明な貧血を認めたため当科に紹介された。入院時体温37.6℃、血圧106/48mmHg 、脈拍140/分 整、呼吸数42/分、皮膚色は蒼白で眼球結膜に軽度の黄疸と眼瞼結膜に貧血を認めた。内服していた薬剤は本剤60mg/日のみで、血中濃度（全血・トラフ）218ng/mLであった。検査所見ではHb5.1g/dL 、Ht16.4％と著明な貧血。Ret30％と網状赤血球の増加を認めた。骨髄では赤芽球65％と過形成を認めた。T‐Bil 、LDHの増加、ハプトグロビンの低値を認め、直接・間接クームステストが陽性であった。 投与中止日： 本剤による溶血性貧血を疑い、本剤中止。プレドニゾロン2mg/kg/日の投与を開始。 中止8日後： γ‐ グロブリン400mg/kg/日×5日間を投与したところ、約1ヵ月の経過で貧血は軽快。LDH 、T‐bilは正常化した。輸血は行わず。抗赤血球抗体：IgG 、C3d 、C3b3d 。 中止45日後： 退院。プレドニゾロンは継続中。 中止約半年後： 直接クームス・間接クームス共に陽性が続いている。	国内 自発報告
	併用薬：なし
3	女 70代	天疱瘡 〈承認効能外〉 （イレウス、 肺炎）	200mg 81日間	血小板減少症、食欲減退 投与開始日： 原疾患治療のためサンディミュンカプセル投与開始。 投与2日目： 血小板減少傾向を認める。 投与43日目： 食欲減退を認める。 投与65日目： 摂食不良のためサンディミュン内用液（本剤）に変更。 投与78日目： 血小板2.5万に低下。 投与80日目： 血小板輸血を行う。 投与81日目（投与中止日）：本剤投与中止。 中止翌日： 血小板輸血を行う。 中止7日後： 回復傾向を認める。	国内 自発報告
			検査値 単位 投与6日前 投与2日目 投与78日目 投与80日目 中止14日後 中止46日後 血小板 ×104/mm3 25.6 13.0 2.5 1.2 6.3 15.4 LDH IU/L 339 557 2,845 4,057 1,953 648
	併用薬：ファモチジン、ホスホマイシンナトリウム、ニコチン酸アミド、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ベタメタゾン
4	男 50代	間質性肺炎 〈承認効能外〉 （慢性C型肝炎）	50〜100mg 23日間	血小板減少症 慢性C型肝炎にて外来通院中であった。投与開始の約1ヵ月前より、全身けん怠感にて当院外来受診。間質性肺炎が疑われ、入院。 投与開始日： サンディミュンカプセル（本剤）内服開始（100mg/日）。 投与16日目： 本剤減量（75mg/日）。 投与18日目： 血小板4.4万に減少（投与17日前9.0万、投与12日目7.9万）。 投与22日目： 本剤50mg/日に減量。 投与23日目 （投与中止日）：血小板3.6万に減少、DICが疑われた。 本剤投与中止。 中止翌日： DICに対して、メシル酸ガベキサート1,500mg/日及びヘパリン5,000IU/日の投与開始。血小板2.9万。 中止2日後： 血小板輸血開始（20単位/日を中止2日後〜中止7日後） 中止3日後： 血小板1.2万。 中止5日後： 血小板1.8万。 中止9日後： 血小板輸血（20単位）。 中止10日後： 死亡。	国内 自発報告
	併用薬：酢酸プレドニゾロン

3．	「副作用（1）重大な副作用」の項：“横紋筋融解症”追記 従来「相互作用（2）併用注意」の項に、HMG‐CoA還元酵素阻害剤との相互作用としての横紋筋融解症及びコルヒチンとの相互作用によるミオパシー、筋痛、筋力低下等を記載しておりましたが、本剤との関連性が否定できない重篤な横紋筋融解症の症例が報告されたことより、「重大な副作用」の項に追記いたしました。

《症例の概要》

患者		１日投与量 投与期間	症状・経過及び処置	備考
性 年齢	使用理由 （合併症）
男 40代	ベーチェット病 （麻痺性イレ ウス）	288〜360mg 12日間	筋痛、筋脱力、横紋筋融解 投与約8年前 皮膚、粘膜症状、ぶどう膜炎を繰り返し視力低下を来していた。 投与40日前： コルヒチン2.5mg/日、セファランチン90mg/日、ケトプロフェン150mg/日、ジアフェニルスルホン75mg/日を投与。 投与24日前： 発熱、関節痛、口内アフタ、結節性紅斑様皮疹が多発し当院入院。 投与開始日： ぶどう膜炎に対しサンディミュン内用液（本剤）360mg/日（5mg/kg/日）の投与を開始した。 投与3日目： 四肢のこわばりを訴えたため、本剤288mg/日（4mg/kg/日）に減量。 投与7日目： 筋痛、筋力低下が発現し、歩行困難となった。CK（CPK）5,770 IU/L 、アルドラーゼ28 IU/L 、血中ミオグロビン2,537ng/mL 。 投与8日目： 麻痺性イレウス発症。 投与9日目： 筋生検（左大腿四頭痛、左三角筋）にて、横紋筋融解が認められた。 投与12日目： （投与中止日）本剤、コルヒチン、セファランチン、ケトプロフェン、ジアフェニルスルホン、トラネキサム酸及び電解質輸液の投与中止。 中止11日後： 筋痛回復。 中止26日後： 筋力低下、横紋筋融解症回復。	国内 自発報告
検査項目 投与4日前 投与3日目 投与4日目 投与7日目 中止翌日 中止4日後 中止11日後 AST（GOT） 8〜40 IU/L 29 205 221 516 106 62 28 ALT （GPT） 4〜35 IU/L 55 226 250 670 311 163 52 LDH 5〜400 IU/L 293 819 832 1,383 770 592 439 CK（CPK） 25〜232 IU/L − − − 5,770 2,758 584 88 アルドラーゼ 2〜8 IU/L − − − 28 29 8 4 ミオグロビン 50ng/dL − − − 2,537 167 − 56.3 BUN 7〜20mg/dL 13.9 − − − 19.2 − 17.5 クレアチニン 0.7〜1.7mg/dL 0.9 − − − 0.8 − 0.6 シクロスポリン血中濃度 50〜200ng/mL − 479.74 − 254.84 87.88 61.5 −
併用薬：コルヒチン、セファランチン、ケトプロフェン、ジアフェニルスルホン、トラネキサム酸、電解質輸液

4．	「副作用（2）その他の副作用」の項：“出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）”追記 これまでに報告された出血症状（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）の副作用について見直しを行いました。本剤との因果関係を完全には否定できない症例が報告されていることから、出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）を「その他の副作用」の項に追記いたしました。

《症例の概要》

No.	患者		１日投与量 投与期間	症状・経過及び処置	備考
	性 年齢	使用理由 (合併症)
1	女 50代	乾癬性紅皮症 （なし）	100〜250mg 不明	鼻出血 投与開始日： メトトレキサート長期内服中の乾癬性紅皮症患者に対して、メトトレキサートの副作用回避を目的としてサンディミュンカプセル（本剤）への切り替えを試みた。 投与2日目： （投与中止日） 鼻出血が生じ、全身のそう痒感もひどくなったので本剤の投与を中止した。 中止約3年後： （再投与開始日） 本剤内服を再度試みた。 再投与5日目： （再投与中止日）鼻出血が生じ、半日以上鼻に綿を詰めているにもかかわらず下を向くと出血した。 再投与中止4ヵ月後： （再々投与開始日）本剤内服を再度開始。投与前に耳鼻科を受診し、鼻出血を起こしやすい鼻粘膜血管はみられないとのことであった。 再々投与3日目： 鼻出血が生じ、半日間鼻に綿球を詰めて仰臥し、 ようやく止まった。しかし、鼻出血はこの日のみで、その後は本剤を継続してもみられなかった。	文献1）
	併用薬：エトレチナート
2	女 30代	尋常性乾癬 （なし）	75〜125mg 約4年間	血管炎（点状出血） 投与開始日： サンディミュンカプセル（本剤）にて乾癬の治療開始。 投与3年7ヵ月目： （投与中止日） 経過良好にて本剤中止。 中止41日後： （再投与開始日） 皮疹悪化したため、本剤再開。 再投与12日目： （再投与中止日） 下肢に点状出血が出現し、血管炎を疑う。本剤中止。 中止9日後： （再々投与開始日）本剤が原因でない可能性が強いと考え本剤の投与を再開する。 再々投与3日目 再び下肢に少ないが点状出血が認められ、本剤を中止。 中止3日後： 症状回復。	国内 自発報告
	併用薬：プロピオン酸クロベタゾール、アスコルビン酸
3	男 30代	ベーチェット病 (白内障、 緑内障)	250〜300mg 継続	下血、右耳鳴、左耳鳴、難聴、めまい 投与開始日： 他院にてサンディミュン内用液投与開始。 投与337日目： 当院に転院。 投与707日目： 右耳鳴、難聴、めまい発現。 投与709日目： 下血してショック症状になり、近医に緊急入院となる。 投与715日目： 再び下血する。 輸血、ステロイド点滴により症状は徐々に改善。入院中内視鏡検査を行うが、出血巣発見できず。 投与774日目： 当院に再受診した際には症状は全て回復していた。 投与約800日目： 左耳鳴、難聴、めまい発現。 当院耳鼻科で加療。 投与897日目： 左耳鳴、難聴、めまい回復。	国内 自発報告
	併用薬：シメチジン、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ、メコバラミン、コルヒチン、ジクロフェナクナトリウム、メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール、アデノシン三リン酸二ナトリウム
4	男 30代	好酸球性筋膜炎 〈承認効能外〉 （高血圧症）	150mg 継続	血尿 投与1年3ヵ月前： 左前腕の腫脹出現。 投与7ヵ月前： プレドニゾロンの内服を開始したが悪化。 投与開始日： 入院し、ステロイドパルス及びサンディミュンカプセルの内服開始。 投与1年9ヵ月目： 尿が黒くなる。残尿感（−）、頻尿（−）、排尿時痛（−）。 その5日後： 尿検で潜血（+++） 投与1年10ヵ月目： 膀胱鏡、DIP（点滴静注腎盂造影法）で問題なし。止血剤が投与されるが、著変なし。細胞診（class 1）。 投与2年0ヵ月目： 回復。	国内 自発報告
	併用薬：ジクロフェナクナトリウム、トラニラスト、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸テルビナフィン、プレドニゾロン、トリアゾラム、塩酸セトラキサート

【参考文献】

1)

片山 洋ほか：皮膚科臨床 40（8）, 1299, 1998

[SIMJ13678]

《今回の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.108 （2002年4月）に掲載される予定です。》

 

 

 

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