ネオーラル　使用上の注意改訂のお知らせ

－医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。－

使用上の注意改訂のお知らせ

2006年1月

製造販売
ノバルティスファーマ株式会社
東京都港区西麻布4-17-30

免疫抑制剤
（カルシニューリンインヒビター）
劇薬、指定医薬品、処方せん医薬品
（注意－医師等の処方せんにより使用すること）
ネオーラル内用液、ネオーラル10mgカプセル、ネオーラル25mgカプセル、ネオーラル50mgカプセル
シクロスポリン製剤

免疫抑制剤
(カルシニューリンインヒビター)
劇薬、指定医薬品、処方せん医薬品
(注意－医師等の処方せんにより使用すること)
サンディミュン内用液
シクロスポリン液

免疫抑制剤
(カルシニューリンインヒビター)
劇薬、指定医薬品、処方せん医薬品
(注意－医師等の処方せんにより使用すること)
サンディミュンカプセル25mg、サンディミュンカプセル50mg
シクロスポリンカプセル

免疫抑制剤
(カルシニューリンインヒビター)
劇薬、指定医薬品、処方せん医薬品
(注意－医師等の処方せんにより使用すること)
サンディミュン注射液
シクロスポリン注射液

このたび、標記製品の「使用上の注意」の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします。
今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます。

◇改訂内容（改訂部分の抜粋）

改訂後（2006年1月改訂）

改訂前

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

3．	タクロリムス（外用剤を除く）、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ボセンタンを投与中の患者（「3.相互作用」の項参照）

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

3．	タクロリムス（外用剤を除く）、ピタバスタチン、ボセンタンを投与中の患者（「3.相互作用」の項参照）

２．	重要な基本的注意副腎皮質ホルモン剤以外の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること。（サンディミュン注射液では（3）、その他は（6））

２．	重要な基本的注意副腎皮質ホルモン剤以外の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること。（サンディミュン注射液では（3）、その他は（6））

３．
(1)

相互作用
併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピタバスタチン（リバロ）ロスバスタチン（クレストール）	これらの薬剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。	本剤により、これらの薬剤の血漿中の濃度が上昇（ピタバスタチン：Cmax6.6倍、AUC4.6倍、ロスバスタチン：Cmax10.6倍、AUC7.1倍）する。

(2)

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ホスカルネットアムホテリシンB アミノ糖系抗生物質　ゲンタマイシン　トブラマイシン等スルファメトキサゾール・トリメトプリムシプロフロキサシンバンコマイシンガンシクロビル非ステロイド性消炎鎮痛剤　ジクロフェナク　ナプロキセン　スリンダク　インドメタシン等フィブラート系薬剤　ベザフィブラート　フェノフィブラート等	腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。	腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる。
メルファラン注射剤	腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。	機序は不明である。
リファンピシンチクロピジントログリタゾン抗てんかん剤　フェノバルビタール　フェニトイン　カルバマゼピン	本剤の血中濃度が下降することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること。	これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる。
オクトレオチドプロブコール		これらの薬剤が本剤の吸収を阻害すると考えられる。
テルビナフィン		機序は不明である。

３．
(1)

相互作用
併用禁忌（併用しないこと）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピタバスタチン（リバロ）	ピタバスタチンの血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。	本剤により、ピタバスタチンの血漿中の濃度が上昇（Cmax6.6倍、AUC4.6倍）する。

(2)

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ホスカルネットアムホテリシンB アミノ糖系抗生物質　ゲンタマイシン　トブラマイシン等スルファメトキサゾール・トリメトプリムシプロフロキサシンバンコマイシンガンシクロビル非ステロイド性消炎鎮痛剤　ジクロフェナク　ナプロキセン　スリンダク　インドメタシン等	腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。	腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる。
リファンピシンチクロピジントログリタゾン抗てんかん剤　フェノバルビタール　フェニトイン　カルバマゼピン	本剤の血中濃度が下降することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること。	これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる。
オクトレオチドプロブコール		これらの薬剤が本剤の吸収を阻害すると考えられる。

４．
（1）
10）

副作用
重大な副作用
悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）：他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある。（頻度不明）

（2）

その他の副作用

	5％以上又は頻度不明	0.1％～ 5％未満	0.1％未満
その他	月経障害、出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）、良性頭蓋内圧亢進症	歯肉肥厚、熱感、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加	のぼせ、女性化乳房

４．
（1）
10）

副作用
重大な副作用
リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）：他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある。（頻度不明）

（2）

その他の副作用

	5％以上又は頻度不明	0.1％～ 5％未満	0.1％未満
その他	月経障害、出血傾向（鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿）	歯肉肥厚、熱感、発熱、けん怠感、浮腫、体重増加	のぼせ、女性化乳房

〔下線部（　　）改訂〕

◇改訂理由（自主改訂）及び解説

１．	「禁忌」、「相互作用（1）併用禁忌」の項：“ロスバスタチン（クレストール）”追記（ロスバスタチン（商品名：クレストール（HMG-CoA 還元酵素阻害剤）/製造販売：アストラゼネカ株式会社））シクロスポリン（75～200mg/回を1日2回）を投与されている心移植患者にロスバスタチン10mg/日を10日間併用したところ、シクロスポリンの血中濃度に影響はみられませんでしたが、ロスバスタチンの血漿中濃度が健康成人に単独反復投与したときに比べて上昇した（Cmax 10.6倍、AUC0-24h 7.1倍）との報告があります。機序は明確ではありませんが、本剤の薬物トランスポーター（OATP2：Organic anion transporting polypeptide 2）阻害によりロスバスタチンの肝細胞内への取り込みが阻害されるため、ロスバスタチンの血中濃度が上昇すると考えられています。^1）
２．	「相互作用（2）併用禁忌」の項：“フィブラート系薬剤　ベザフィブラート、フェノフィブラート等”追記ベザフィブラート、フェノフィブラート（高脂血症治療剤）と本剤との併用投与により腎機能障害があらわれたとの報告があります。^{2, 3）}フィブラート系薬剤と本剤を併用投与することにより、腎障害の副作用が相互に増強され、腎障害があらわれやすくなる可能性があります。
３．	「相互作用（2）併用禁忌」の項：“メルファラン注射剤”追記メルファラン注射剤（造血幹細胞移植前処置剤）の「併用注意」の項に本剤の記載があることから、整合性を図り追記いたしました。機序は明確ではありませんが、骨髄移植の前処置としてメルファラン注射剤の高用量投与を行い、その後拒絶反応の抑制のために本剤（12.5mg/kg/日）を経口投与したところ、腎不全等の腎障害があらわれたとの報告があります。^4）なお、メルファラン経口剤の添付文書には本剤を含め相互作用の記載はありません。メルファラン経口剤は適応症が多発性骨髄腫であり、本剤と併用される可能性は極めて低いと考えられます。
４．	「相互作用（2）併用禁忌」の項：“テルビナフィン”追記機序は明確ではありませんが、移植患者における併用投与により、シクロスポリンのトラフ値が有意に低下したとの報告^5）、腎移植患者4例においてシクロスポリンのトラフ値が低下し、うち1例がシクロスポリンの増量を必要としたとの報告^6）、シクロスポリンのCmax及びAUCが低下し、Tmax及びT1/2には変化がなかったとの報告^7）があります。テルビナフィンと本剤を併用した場合、シクロスポリンの血中濃度が低下し、特に移植患者では拒絶反応の危険性が増大する可能性があります。
５．	「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項：“リンパ腫”から“悪性リンパ腫”に記載整備 2005年8月9日付で医薬品医療機器総合機構安全部医薬品安全課より、従来“リンパ腫”と記載しているものが、悪性腫瘍という意味で使用されている場合には、機会を捉えて“悪性リンパ腫”に変更するよう指導があったため、記載の整備を行いました。
６．	「その他の副作用」の項：“良性頭蓋内圧亢進症”追記国内、海外で報告があるため追記いたしました。良性頭蓋内圧亢進とは、本態性頭蓋内圧亢進、偽脳腫瘍とも呼ばれ、占拠性病変、水頭症などが存在しないのに頭蓋内圧亢進をきたす病態であり、臨床症候として、頭痛、うっ血乳頭、視力障害、外転神経麻痺による複視、月経不順などを認めます。^8）

《症例の概要》

患　者

症状・経過及び処置

備　考

性
年齢

使用理由

男
20代

骨髄移植

乳頭浮腫（偽脳腫瘍）

投与開始日：	脳の白血病細胞に対して放射線療法施行され、その後、全身放射線照射ののち、骨髄移植が施行された。移植前の眼科検診では異常はみられなかった。
移植から65日後：	眼科検査を実施した際、左側の乳頭浮腫が認められた。発現時、本剤の投与量は125mg/日だった。ゴールドマン視野計でMariotte's blind spotの拡大を認めた。神経学的検査や頭部CTでは明らかな変化はみられなかった。腰椎穿刺では初圧は310mmH2Oと上昇していたが、髄液中の細胞、蛋白、糖は正常であり、培養は陰性だった。偽脳腫瘍と診断され、本剤の投与を中止した。
移植から8ヵ月後：	投与中止後、頭蓋内圧は徐々に低下し、片側乳頭浮腫は回復した。

海外文献^9）
（国内症例）

併用薬：メトトレキサート

【参考文献】
1）Simonson, S. G. et al.： Clinical Pharmacology and Therapeutics 76（2）, 167, 2004 [SIMM41694]
2）Lipkin, G. W. et al.： Lancet 341, 371, 1993 [SIMM15846]
3）Angeles, C. et al.： American Journal of Kidney Diseases 44（3）, 543, 2004 [SIMS01694]
4）Morgenstern, G. R. et al.： Lancet II（8311）, 1342, 1982 [SIMM00388]
5）Jensen, P. et al.： Acta dermato-venereologica（Stockh）76, 280, 1996 [LASM00688]
6）Lo, A. C. Y. et al.： British Journal of Clinical Pharmacology 43（3）, 340, 1997 [LASM00706]
7）Long, C. C. et al.： Journal of Investigative Dermatology 102（5）, 740, 1994 [SIMM18570]
8）森惟明：水野美邦ほか編　標準神経病学（医学書院）　p382-383, 2000 [SIMS01878]
9）Saito, J. et al.： Bone Marrow Transplantation 23（9）, 963, 1999 [SIMM29418]

《今回の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.146（2006年2月）に掲載される予定です。》

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