ネオーラル　添付文書改訂のお知らせ

• 効能追加
• 事務連絡及び自主改訂による使用上の注意改訂 改訂内容

• 効能追加に伴う改訂内容
• 改訂理由及び解説

• 効能追加に伴う改訂理由及び解説
• 参考文献

---

---

このたび、標記製品の「添付文書」の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします。
今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます。
なお、ネオーラル内用液・カプセルの平成20年10月16日付で効能追加承認されたアトピー性皮膚炎に関わる改訂内容と、シクロスポリン製剤の平成20年10月24日付事務連絡及び自主改訂による使用上の注意の改訂内容を併せてご連絡申し上げます。

１．アトピー性皮膚炎の効能追加承認に関わる改訂
◇改訂内容

ネオーラル内用液・カプセル【効能又は効果】【用法及び用量】改訂部分抜粋

改訂後（2008年10月改訂：アトピー性皮膚炎承認時）	改訂前（2007年1月改訂）
【効能又は効果】 １～７．（略） ８．アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）	【効能又は効果】 １～７．（略） ←追記
【用法及び用量】 １～９．（略） 10．アトピー性皮膚炎の場合 通常、成人にはシクロスポリンとして１日量３㎎/㎏を１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが１日量５㎎ /㎏を超えないこと。	【用法及び用量】 １～９．（略） ←追記

• ページの先頭に戻る

ネオーラル内用液・カプセル【使用上の注意】改訂部分抜粋

改訂後（2008年10月改訂：アトピー性皮膚炎承認時）	改訂前（2007年1月改訂）
【警告】 1．（略） 2．アトピー性皮膚炎における本剤の投与は、アトピー性皮膚炎の治療に精通している医師のもとで、患者又はその家族に有効性及び危険性を予め十分説明し、理解したことを確認した上で投与を開始すること。 3．（略）	【警告】 1．（略） ←追記 3．（略）
〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 （1）～（3） （略） （4）アトピー性皮膚炎患者については、ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の既存治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ患者を対象にすること。	〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 （1）～（3） （略） ←追記
〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 （1）（略） （2）本剤の投与にあたっては血中トラフ値（troughlevel）を測定し、投与量を調節すること。 1）（略） 2）ベーチェット病、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症、アトピー性皮膚炎患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、1ヵ月に1回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 （3）～（6） （略） （7）アトピー性皮膚炎患者に投与する際には投与期間はできる限り短期間にとどめること。本剤の投与中は有効性及び安全性の評価を定期的に行うこと。8週間の投与でも改善がみられない場合には投与を中止すること。なお、1回の治療期間は12週間以内を目安とする。	〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 （1）（略） （2）本剤の投与にあたっては血中トラフ値（troughlevel）を測定し、投与量を調節すること。 1）（略） 2）ベーチェット病、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群、全身型重症筋無力症患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、1ヵ月に1回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 （3）～（6） （略） ←追記
１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）～（9） （略） （10）低出生体重児、新生児又は乳児（アトピー性皮膚炎の適応を除く。「７．小児等への投与」の項参照）	１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）～（9） （略） （10）低出生体重児、新生児又は乳児（「７．小児等への投与」の項参照）
２．重要な基本的注意 （1）～（10） （略） （11）アトピー性皮膚炎患者においては、リンパ節腫脹を合併することがあるが、通常は自然に消失するか疾患の改善により消失する。患者の状態を定期的に観察し、本剤によってアトピー性皮膚炎が改善された後にリンパ節腫脹が持続している場合は、悪性リンパ腫の除外診断のため生検を実施することが望ましい。 （12）アトピー性皮膚炎患者においては、活動性単純ヘルペス感染は、本剤投与前に治療しておくことが望ましい。また、本剤投与中に黄色ブドウ球菌による皮膚感染を合併した場合は、適切な抗菌剤によってコントロールすること。	２．重要な基本的注意 （1）～（9） （略） ←追記 ←追記
４．副作用 本剤の国内での臨床試験において、本剤を新規に投与された症例340例中、何らかの副作用が報告されたのは141例（41.5％）で、臨床検査値異常が報告されたのは160例（47.1％）であった。既存のサンディミュンから本剤に切り換えられた症例での臨床試験では、185例中29例（15.7％）で副作用が報告され、臨床検査値異常は44例（23.8％）で報告された。報告された症状及び臨床検査値異常は、サンディミュンでの報告と同様の副作用及び異常変動であり、本剤に特異的と考えられる副作用及び臨床検査値異常はみられなかった。 このうち、本剤のアトピー性皮膚炎を対象とした国内臨床試験における副作用発現状況は以下のとおりである。 アトピー性皮膚炎　国内臨床試験において、本剤を投与された205例中、何らかの副作用が報告されたのは123例（60.0％）で、主なものは毛包炎21例（10.2％）、血中トリグリセリド増加18例（8.8％）、血中ビリルビン増加18例（8.8％）、鼻咽頭炎11例（5.4％）等であった。（承認時までの集計） なお、サンディミュンカプセル・内用液・注射液に関する承認時までの調査及びその後の使用成績調査による適応疾患別の副作用発現状況を以下に示す。 （略）	４．副作用 本剤の国内での臨床試験において、本剤を新規に投与された症例135例中、何らかの副作用が報告されたのは60例（44.4％）で、臨床検査値異常が報告されたのは73例（54.1％）であった。既存のサンディミュンから本剤に切り換えられた症例での臨床試験では、185例中29例（15.7％）で副作用が報告され、臨床検査値異常は44例（23.8％）で報告された。報告された症状及び臨床検査値異常は、サンディミュンでの報告と同様の副作用及び異常変動であり、本剤に特異的と考えられる副作用及び臨床検査値異常はみられなかった。 なお、サンディミュンカプセル・内用液・注射液に関する承認時までの調査及びその後の使用成績調査による適応疾患別の副作用発現状況は以下のとおりである。 （略）
７．小児等への投与 （1）アトピー性皮膚炎については、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する本剤の臨床試験は実施されておらず、用法・用量及び安全性は確立していない（使用経験がない）ので、これらの患者へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断されない限り投与しないこと。（【警告】の項参照） なお、他の適応疾患については、低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）ので、適応患 者の選択を慎重に行い、投与する際には患者の状態を十分に観察すること。 （2），（3） （略）	７．小児等への投与 （1）低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）ので、適応患者の選択を慎重に行い、投与する 際には患者の状態を十分に観察すること （2），（3） （略）
10．その他の注意 （1）（略） （2）長期にわたりPUVA療法を受けていた乾癬又はアトピー性皮膚炎患者に本剤を投与する場合、皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので患者の皮膚の状態に注意すること。 （3）～（6） （略）	10．その他の注意 （1）（略） （2）長期にわたりPUVA療法を受けていた乾癬患者に本剤を投与する場合、皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので患者の皮膚の状態に注意すること。 （3）～（6） （略）

• ページの先頭に戻る

◇改訂理由及び解説

●効能追加承認に伴う「効能又は効果」「用法及び用量」関連箇所の改訂

ネオーラル内用液・カプセルの“アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）”の効能追加承認（平成20年10月16日付）に伴い改訂いたしました。

●効能追加承認に伴う「使用上の注意」関連箇所の改訂

ネオーラル内用液・カプセルの“アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）”の効能追加承認に伴い、関連する「使用上の注意」を改訂いたしました。

１．「警告」の項に“アトピー性皮膚炎の治療に精通している医師のもとで、患者又はその家族に有効性及び危険性を予め十分説明し、理解したことを確認した上で投与を開始すること”を追記
本剤は、ステロイド外用剤、タクロリムス外用剤等の既存治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ重症のアトピー性皮膚炎患者にご使用いただきます。そのため、アトピー性皮膚炎に対して十分な経過観察を行うことが可能なアトピー性皮膚炎の治療に精通した医師のもとで、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に予め十分説明し、理解したことを確認した上で投与を開始する必要があることから追記いたしました。

２．〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉の項に対象患者を追記
国内臨床試験で、既存治療で効果が不十分又は無効の患者、あるいは強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上を占める重症成人型アトピー性皮膚炎患者において本剤の有効性が確認されました。本剤の臨床的位置付けを勘案し、ステロイド外用剤及びタクロリムス外用剤等の既存治療で効果不十分であり、かつ強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上を占める部分集団においても本剤の有効性が確認されたため、本剤投与の対象となる患者を具体的に記載しました。
なお、ステロイド外用剤及びタクロリムス外用剤については、「日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎診療ガイドライン」に、有効性と安全性が科学的に立証されている炎症に対する外用療法として記載されています。また、“強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ患者”は厚生労働科学研究による「アトピー性皮膚炎治療ガイドライン」に、最重症の定義として記載されております。

３．〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉の項への追記
（1）本剤の血中濃度の測定について
血中トラフ値を踏まえ、投与量の調節を行うことで血中トラフ値の高値持続にて発現する腎障害等の重篤な副作用発現を回避でき、より安全に配慮した使用が可能と考えられることより、承認されている他の自己免疫疾患と同様に、血中トラフ値を測定して用量調節を行っていただくよう追記いたしました。

（2）本剤の投与期間、本剤の有効性と安全性の評価の実施等について
本剤投与により腎障害等の重篤な副作用の発現が知られており、また、アトピー性皮膚炎の多くは外用療法等によって治療可能であることより、本剤投与に際しては副作用発現のリスクと治療によるベネフィットを随時考慮していただくよう追記いたしました。また、効果不十分な患者に対して漫然と投与を継続しないよう、本剤継続の必要性を再検討する目安となる期間を、国内臨床試験の結果から追記いたしました。

４．「慎重投与」の項の“低出生体重児、新生児又は乳児”に“（アトピー性皮膚炎の適応を除く）”を追記
「小児等への投与」の項において、アトピー性皮膚炎については、疾患の特性等より、低出生体重児、新生児、乳児に加えて、幼児又は小児も含めて“本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断されない限り投与しないこと”を追記するのに伴い、「慎重投与」の項における注意喚起の対象がアトピー性皮膚炎以外の患者であることを明確にするために記載いたしました。

５．「重要な基本的注意」の項への追記
（1）リンパ節腫脹について
アトピー性皮膚炎患者においては、表皮バリア機能の異常等から易感染状態となり、リンパ節腫脹を伴うことがありますが、通常は自然に消失するか、症状の改善により消失します。しかし、リンパ節が腫れる原因としては、感染のほかに悪性リンパ腫等の悪性疾患の可能性もあるので、アトピー性皮膚炎が改善された後にリンパ節腫脹が持続する場合には生検を行い、悪性リンパ腫でないことを確認していただくことが望ましいため追記いたしました。

（2）活動性単純ヘルペス感染について
アトピー性皮膚炎患者においては、表皮バリア機能の異常等から、皮膚感染症として単純ヘルペス感染によるカポジ水痘様発疹や、黄色ブドウ球菌感染による伝染性膿痂疹等を合併することが多く、またそれらはアトピー性皮膚炎の悪化因子にもなっています。アトピー性皮膚炎を治療するにあたり、本剤投与前、又は投与中にこれらの感染症が認められた場合には、速やかに治療していただくことが望ましいため追記いたしました。

６．「副作用」の項の概要にアトピー性皮膚炎の臨床試験における副作用発現状況を追記
国内でアトピー性皮膚炎に対して実施された臨床試験において報告されている副作用の概要を追記いたしました。

７．「小児等への投与」の項に小児等のアトピー性皮膚炎患者に対し、“治療上の有益性が危険性を上回ると判断されない限り投与しないこと”を追記
小児におけるアトピー性皮膚炎は、症状が重い場合でも、その多くは成長に伴って症状が軽快、さらには治癒するといわれており、必ずしも治療的介入を早期に行わなければならないというものではないと考えられているため、副作用等も勘案し、小児患者を対象とした臨床試験を実施しておりません。そのため、小児等への用法・用量及び安全性は確立しておらず、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断されない限り投与しないよう注意していただくため追記いたしました。

８．「その他の注意」の項の長期にわたるPUVA療法についてアトピー性皮膚炎患者を追記
重症のアトピー性皮膚炎患者の治療においても乾癬患者と同様、PUVA療法が行われる可能性がありますが、長期にわたりPUVA療法を受けていた患者に本剤を投与する場合、皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので、本剤の投与前後の皮膚の状態に注意いただく必要があることから追記いたしました。

なお、今回の効能追加に際して【臨床成績】及び【薬効薬理】の項も改訂いたしましたので、改訂添付文書も併せてご参照下さるようお願いいたします。

• ページの先頭に戻る

２．事務連絡及び自主改訂による【使用上の注意】の改訂
◇改訂内容

ネオーラル内用液・カプセル、サンディミュン内用液・カプセル・注射液【使用上の注意】改訂部分抜粋

改訂後（2008年10月改訂：事務連絡及び自主改訂）	改訂前
１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）～（7） （略） （8）PUVA療法を含む紫外線療法中の患者（「３．相互作用」の項参照） （9），（10） （略）	１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）～（7） （略） （8）PUVA療法中の患者（「３．相互作用」の項参照） （9），（10） （略）
２．重要な基本的注意 （1）～（5） （略） （6）他の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること。 　　　（サンディミュン注射液では（3）） （7）（略） （8）血圧上昇があらわれることがあり、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症に至ることがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。 　　　（サンディミュン注射液では（5）） （9）低マグネシウム血症により中枢神経系障害があらわれることがあるので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行うこと。 　　　（サンディミュン注射液では（6）） （10）～（12） （略）	２．重要な基本的注意 （1）～（5） （略） （6）副腎皮質ホルモン剤以外の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意すること。 　　　（サンディミュン注射液では（3）） （7）（略） ←追記 （8）全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の脳症の徴候を呈することがあるので、このような場合には、CT、MRIによる画像診断を行うとともに、減量又は中止するなど適切な処置を行うこと。なお、低マグネシウム血症による神経学的症状の発現が知られているので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行うこと。 　　　（サンディミュン注射液では（5）） （9）～（11） （略）
３．相互作用 多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること。本剤は代謝酵素チトクロームP450 3A4（CYP3A4）で代謝され、また、CYP3A4及びP糖蛋白の阻害作用を有するため、これらの酵素、輸送蛋白質に影響する医薬品・食品と併用する場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること。 （2） 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 PUVA療法を含む紫外線療法 PUVA療法を含む紫外線療法との併用は皮膚癌発現のリスクを高める危険性があるため、やむを得ず併用する場合は定期的に皮膚癌又は前癌病変の有無を観察すること。 PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告があり、本剤併用による免疫抑制下では皮膚癌の発現を促進する可能性がある。 　　　 （サンディミュン注射液は除く） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 （略） ガンシクロビル フィブラート系薬剤 　ベザフィブラート 　フェノフィブラート等 腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。 腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる。 メルフェラン注射剤 機序は不明である。 非ステロイド性消炎鎮痛剤 　ジクロフェナク 　ナプロキセン 　スリンダク 　インドメタシン等 腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。 腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる。 高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。 高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる。 アセタゾラミド カルベジロール 本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること。 機序は不明である。 リファンピシン チクロピジン 抗てんかん剤 （略） モダフィニル デフェラシロクス 本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること。 これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる。 ドセタキセル パクリタキセル 本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 代謝酵素を競合することにより、本剤又はこれらの薬剤の代謝が阻害される可能性がある。 エゼチミブ 機序は不明である。 コルヒチン ミオパシー、筋痛、筋力低下、腎障害、肝障害、末梢神経障害等があらわれたとの報告があるので、患者の状態を十分に観察すること。 機序は不明である。 ジゴキシン ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシンの血中濃度を参考に投与量を調節するなどジギタリス中毒に注意すること。 ジゴキシンの腎からの排泄を抑制すると考えられる。 高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。 高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる。 カリウム保持性利尿剤 　スピロノラクトン等 エプレレノン カリウム製剤 ACE阻害剤 アンジオテンシンII受容体拮抗剤 β-遮断剤 ヘパリン 高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。 高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる。 ブロナンセリン ブロナンセリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 代謝酵素の競合により、ブロナンセリンの代謝が阻害されると考えられる。 エベロリムス エベロリムスのバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告がある。本剤の用量を変更する際には、エベロリムスの用量調節も行うこと。 代謝酵素の競合により、エベロリムスの代謝が阻害されると考えられる。 エベロリムスが本剤の腎毒性を増強するおそれがある。 機序は不明である。 ミコフェノール酸モフェチル ミコフェノール酸モフェチルの血中濃度が低下したとの報告がある。 ミコフェノール酸モフェチルの腸肝循環が阻害され血中濃度が低下すると考えられる。 外用活性型ビタミンD3製剤 　タカルシトール 　カルシポトリオール 血清カルシウム値が上昇する可能性がある。 本剤による腎機能低下があらわれた場合に、活性型ビタミンD 3による血清カルシウム値上昇がよりあらわれやすくなると考えられる。	３．相互作用 多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること。特に、本剤は主に代謝酵素チトクロームP450 3A（CYP3A）系で代謝されるので、本酵素の活性に影響する医薬品・食品と併用する場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること。 （2） 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 PUVA療法 PUVA療法との併用は皮膚癌発現のリスクを高める危険性があるため、やむを得ず併用する場合は定期的に皮膚癌又は前癌病変の有無を観察すること。 PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告があり、本剤併用による免疫抑制下では皮膚癌の発現を促進する可能性がある。 　　　 （サンディミュン注射液は除く） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 （略） ガンシクロビル 非ステロイド性消炎鎮痛剤 　ジクロフェナク 　ナプロキセン 　スリンダク 　インドメタシン等 フィブラート系薬剤 　ベザフィブラート 　フェノフィブラート等 腎障害があらわれやすくなるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。 腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる。 メルフェラン注射剤 機序は不明である。 アセタゾラミド 本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること。 機序は不明である。 リファンピシン チクロピジン トログリタゾン 抗てんかん剤 （略） 本剤の血中濃度が下降することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意すること。 これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる。 ドセタキセル パクリタキセル 本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 代謝酵素を競合することにより、本剤又はこれらの薬剤の代謝が阻害される可能性がある。 コルヒチン ミオパシー、筋痛、筋力低下、腎障害、肝障害等があらわれたとの報告があるので、患者の状態を十分に観察すること。 機序は不明である。 ジゴキシン ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシンの血中濃度を参考に投与量を調節するなどジギタリス中毒に注意すること。 ジゴキシンの腎からの排泄を抑制すると考えられる。 カリウム保持性利尿剤 　スピロノラクトン等 高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。 高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる。
４．副作用 （1）重大な副作用 1），2）（略） 3）可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害：可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状があらわれた場合には、CT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。　（頻度不明） 　　　（サンディミュン注射液では4）） 4）～9）（略） 10）悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）：他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（頻度不明）	４．副作用 （1）重大な副作用 1），2）（略） 3）中枢神経系障害：全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の脳症の徴候を呈することがあるので、このような場合には、CT、MRIによる画像診断を行うとともに、減量又は中止するなど適切な処置を行うこと。なお、低マグネシウム血症による神経学的症状の発現が知られているので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行うこと。　（頻度不明） 　　　（サンディミュン注射液では4）） 4）～9）（略） 10）悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）：他の免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤を除く）と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある。　（頻度不明）
４．副作用 （1）重大な副作用 1）ショック、アナフィラキシー様症状：ショック、アナフィラキシー様症状を起こすことがあるので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（頻度不明） 　　　（サンディミュン注射液のみ）	４．副作用 （1）重大な副作用 1）ショック：ショック症状を起こすことがあるので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。　（頻度不明） 　　　（サンディミュン注射液のみ）
９．適用上の注意 （1） ～（3） （略） （4）滴下制御方式の輸液ポンプ使用時：滴下制御方式の輸液ポンプを使用すると、ポンプの設定値より実際の液量が少なくなるので、正確な投与を行うには、適正な流量に補正する必要がある。〔本剤の添加物であるポリオキシエチレンヒマシ油の界面活性作用により、点滴筒内の一滴の大きさが小さくなると考えられる。〕 　　　（サンディミュン注射液のみ）	９．適用上の注意 （1） ～（3） （略） ←追記 　　　（サンディミュン注射液のみ）

• ページの先頭に戻る

◇改訂理由（事務連絡平成20年10月24日付及び自主改訂）及び解説

●厚生労働省医薬食品局安全対策課事務連絡に基づく改訂

「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項の中枢神経系障害（可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等）及び血圧上昇について記載整備及び追記
血圧上昇に伴う副作用に関連する注意喚起として、「重要な基本的注意」の項に“可逆性後白質脳症症候群^※、高血圧性脳症に至ることがあるので、定期的に血圧測定を行うこと”を追記いたしました。「重大な副作用」の項については、中枢神経系障害をより具体的にするため、“可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等”を追記し、“血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等”の発現時の処置についても明記いたしました。また、この改訂に伴い、「重要な基本的注意」の項の中枢神経系障害に関する記載を“低マグネシウムによる中枢神経系障害”に整備いたしました。
本剤による脳症発症のメカニズムは十分に解明されていませんが、本剤の血管内皮細胞の障害や、全身又は腎の血管攣縮に伴う血圧上昇等の要因により、血液脳関門（Blood-Brain-Barrier：BBB）が破綻することによって、血管透過性が亢進し、蛋白や血漿成分が血管外に漏出して血管性浮腫が引き起こされると考えられています。^1） また、本剤は通常は血液脳関門を通過しないとされていますが、肝障害、高血圧、発熱、感染、放射線照射、骨髄移植等により血液脳関門が障害を受けた場合に中枢に移行して、中枢神経系障害が発現すると考えられます。通常、本剤の減量又は中止により臨床症状、画像所見は改善しますが、中には遷延し後遺症を呈する場合もあります。^2） 血圧上昇は脳症発症のリスクとなるため、定期的な血圧の測定をお願いいたします。

※可逆性後白質脳症症候群（Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome：RPLS
） 臨床的には痙攣、意識障害、視覚障害、高血圧等を主症候とし、画像上、脳浮腫と考えられる異常所見が主に後部白質を中心に出現する特徴を有し、さらに臨床的・画像的異常所見が加療により速やかに消退するといった可逆性を有する、臨床的・神経放射線学的症候群。^3）

• ページの先頭に戻る

●自主改訂

CCDS^注）との整合性を図り、「慎重投与」の項の“PUVA療法中の患者”の記載、「重要な基本的注意」の項の“過度の免疫抑制”の記載、「相互作用　併用注意」の項、「重大な副作用」の項の“悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍”の記載を改訂いたしました。また、他剤の添付文書の記載との整合性を図り、「相互作用　併用注意」の項へ追記をいたしました。さらに、サンディミュン注射液については、CCDS^注）との整合性を図り「重大な副作用」の項の“ショック”の記載整備を行い、「適用上の注意」の項には、事故防止のために滴下制御方式の輸液ポンプ使用時の注意を追記いたしました。

１．「慎重投与」の項の“PUVA療法中の患者”を“PUVA療法を含む紫外線療法中の患者”に改訂（サンディミュン注射液を除く）
乾癬及びアトピー性皮膚炎（ネオーラル内用液・カプセルのみ）治療に用いられるUVB照射、ナローバンドUVB照射等の紫外線療法と本剤との併用による皮膚癌の発現のリスクを考慮して追記いたしました。

２．「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項の過度の免疫抑制に関する記載から“副腎皮質ホルモン剤以外”及び“副腎皮質ホルモン剤を除く”を削除
副腎皮質ホルモン剤との併用による過度の免疫抑制も否定できないことから削除いたしました。また、「重大な副作用」の項については、“観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。”を追記し記載を整備いたしました。

３．「相互作用」の項の概要に“本剤はCYP3A4で代謝され、また、CYP3A4及びP糖蛋白阻害作用を有する”旨を追記
従来、本剤は代謝酵素チトクロームP450 3A（CYP3A）系で代謝される旨を記載していましたが、CCDS^注）改訂に伴い、本剤は代謝酵素チトクロームP450 3A4（CYP3A4）で代謝され、CYP3A4及びP糖蛋白阻害作用を有することを追記いたしました。^{4, 5）}

４．「相互作用　併用注意」の項の“PUVA療法”を“PUVA療法を含む紫外線療法”に改訂（サンディミュン注射液を除く）
「慎重投与」の項と同様、本剤との併用による皮膚癌の発現のリスクを考慮して追記いたしました。

５．「相互作用　併用注意」の項に他剤との整合性を図り薬剤を追記
（1）カルベジロール
機序は不明ですが、カルベジロールとの併用により本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるため^6）、追記いたしました。
（2）モダフィニル
臓器移植を受けた患者においてモダフィニルとの併用によりシクロスポリン血中濃度が約50％減少したとの報告があるため^7）、追記いたしました。モダフィニルのCYP3A4誘導作用により本剤の代謝が促進され血中濃度が低下すると考えられます。
（3）デフェラシロクス（商品名：エクジェイド懸濁用錠／ノバルティスファーマ株式会社）
本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性があるため、追記いたしました。デフェラシロクスの弱いCYP3A4誘導作用によると考えられます。
（4）エゼチミブ
シクロスポリン服用中の腎移植患者にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ濃度のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示したとの報告^8）、及び健康成人にエゼチミブ20mgの連続投与7日目にシクロスポリン100mgを単回投与したとき、血中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較して各々10％及び15％の上昇を認めたとの報告があるため^9）、追記いたしました。なお、機序は明らかではありません。
（5）エプレレノン
高カリウム血症の副作用が相互に増強されるおそれがあるため、追記いたしました。
（6）ブロナンセリン
本剤の代謝酵素CYP3A4阻害作用により、ブロナンセリンの血中濃度が上昇するおそれがあるため、追記いたしました。
（7）エベロリムス（商品名：サーティカン錠／ノバルティスファーマ株式会社）
本剤の代謝酵素CYP3A4阻害作用により、エベロリムスのバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があり^10）、本剤の用量を変更する際にはエベロリムスの用量も調節する必要があるため、追記いたしました。また、機序は不明ですが、エベロリムスが本剤の腎毒性（血清クレアチニン増加、クレアチニンクリアランス低下）を増強したとの報告^11）があることから併せて追記いたしました。
（8）ミコフェノール酸モフェチル
移植腎機能が安定している被験者を対象として、シクロスポリン＋プレドニゾロン＋ミコフェノール酸モフェチル（MMF）治療群とプレドニゾロン＋MMF治療群でミコフェノール酸（MPA）の血中濃度を比較したところ、シクロスポリン治療群のMPAトラフ値は対照群と比較して低値であったとの報告があるため^12）、追記いたしました。動物実験において、本剤がMPAの代謝物であるグルクロン酸抱合体（MPAG）の胆汁中への排泄に関するMRP2（Multidrug Ressistance-AssociatedProtein 2）を阻害したとの報告があることから^{13, 14）}、本剤がミコフェノール酸モフェチルの腸肝循環を阻害すると考えられます。
（9）外用活性型ビタミンD3製剤：タカルシトール、カルシポトリオール
タカルシトール又はカルシポトリオールによる血清カルシウム値の上昇が、本剤による腎機能の低下によりあらわれやすくなると考えられるため追記いたしました。
（10）コルヒチン
コルヒチンの添付文書との整合性及びCCDS^注）との整合性を図り、臨床症状・措置方法に末梢神経障害を追記いたしました。

６．「相互作用　併用注意」の項から“トログリタゾン”を削除
2000年3月に販売中止されたことから削除いたしました。

７．「相互作用　併用注意」の項の“リファンピシン、チクロピジン、抗てんかん剤等”の臨床症状・措置方法を記載整備
臨床症状・措置方法の記載を“血中濃度が下降する”から“血中濃度が低下する”に整備いたしました。

８．「相互作用　併用注意」の項に“高カリウム血症があらわれるおそれ”のある薬剤を追記
CCDS^注）との整合性を図り、高カリウム血症があらわれるおそれのある薬剤^15）として、“非ステロイド性消炎鎮痛剤”、“ジゴキシン”、“カリウム製剤”、“アンジオテンシン変換酵素阻害剤”、“アンジオテンシンII受容体拮抗剤”、“β-遮断剤”及び“ヘパリン”を追記いたしました。併用する際には、血清カリウム値の増加にご注意くださいますよう願いいたします。

９．サンディミュン注射液：「重大な副作用」の項の“ショック”を“ショック、アナフィラキシー様症状”に記載整備
CCDS^注）との整合性を図り、記載整備いたしました。本剤の添加物であるポリオキシエチレンヒマシ油によりショック等が発現すると考えられます。

10．サンディミュン注射液：「適用上の注意」の項に“滴下制御方式の輸液ポンプ使用時”の注意を追記
滴下制御方式の輸液ポンプ使用時の事故防止のため「適用上の注意」の項に追記いたしました。使用する輸液ポンプ、輸液セットの種類によって異なりますが、本剤1アンプルを希釈液500mLに希釈した場合は、滴下数を1.8倍に補正する必要があるとの報告があります。^16） なお、流量制御方式輸液ポンプ、シリンジポンプの使用においてはこのような事例の報告はありません。

注）CCDS（Company Core Data Sheet：企業中核データシート）
各国の添付文書を作成する際に基準となる製品情報文書であり、本剤のCCDSはスイスノバルティスファーマ社で作成されています。安全性情報、効能又は効果、用法及び用量、薬理学的情報及び製品に関するその他の情報が記載されており、世界中から集められた安全性情報が評価され、最新の情報が反映されるよう逐次改訂が行われています。

なお、添付文書の紙面の都合から、【薬物動態】の項に記載しておりました血中濃度のグラフを削除させていただきました（ネオーラル内用液・カプセル、サンディミュン内用液及びサンディミュンカプセル）。グラフにつきましては、インタビューフォームをご参照下さるようお願いいたします。

• ページの先頭に戻る

参考文献

• 1）Singh N. et al.：Transplantation 69, 467, 2000 ［SIMM31114］
• 2）Gijtenbeek JMM. et al.：J Neurol. 246, 339, 1999 ［SIMM29590］
• 3）Hinchey J. et al.：New Engl J Med. 334, 494, 1996 ［SIMM23723］
• 4）Dresser GK. et al.：Clin Pharmacokinet. 38（1）, 41, 2000 ［SIMS02393］
• 5）Zhang L. et al.：Mol Pharmaceut. 3（1）, 62, 2006 ［SIMS02390］
• 6）Kaijser, M. et al.：Clin Transplant 11（6）, 577, 1997 ［SIMM27029］
• 7）Le Caheux, P. et al.：Press Med. 26, 466, 1997 ［SIMM25184］
• 8）Bergman AJ. et al.：J Clin Pharmacol. 46（3）, 328, 2006 ［SIMM44236］
• 9）Bergman AJ. et al.：J Clin Pharmacol. 46（3）, 321, 2006 ［SIMM44235］
• 10）Kovarik, J. M. et al.：J Clin Pharmacol. 42（1）, 95, 2002 ［SIMM35008］
• 11）社内資料：新規心移植患者におけるエベロリムスの有効性及び安全性の検討-アザチオプリンとの比較-（B253試験） ［CERU00010］
• 12）Smark Gregoor, PJH, et al.：Nephrol Dial Transplant. 14, 706, 1999 ［SIMM29160］
• 13）Kobayashi M. et al.：J Pharmacol Exp Ther. 309, 1029, 2004 ［SIMM40317］
• 14）Hesselink DA, et al.：Am J Transplant. 5, 987, 2005 ［SIMM42288］
• 15）Perazella MA, Am J Med. 109, 307, 2000 ［SIMS02391］
• 16）土屋明美ほか：今日の移植13（2）, 173, 2000 ［SIMJ16061］

《今回の改訂内容のうち「使用上の注意」改訂につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.174（2008年11月） に掲載される予定です。》

• ページの先頭に戻る

---

ネオーラル内用液・カプセル　「添付文書」　

サンディミュンカプセル　「添付文書」

サンディミュン内用液　「添付文書」

サンディミュン注射液　「添付文書」

<<製品情報一覧はこちらをご覧ください。　ネオーラル　サンディミュン　>>

<<ネオーラル　FAQ一覧はこちらをご覧ください。>>

---

• ページの先頭に戻る

• 
• 
•