ネオーラル　添付文書改訂のお知らせ

−医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。−

添付文書改訂のお知らせ

	2004年1月 製造、輸入 日本チバガイギー株式会社 東京都港区西麻布4-17-30 販売 ノバルティスファーマ株式会社 東京都港区西麻布4-17-30
免疫抑制剤 （カルシニューリンインヒビター） 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 （注意−医師等の処方せん・指示により使用すること） シクロスポリン製剤	免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリンカプセル
免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリン液	免疫抑制剤 (カルシニューリンインヒビター) 劇薬、指定医薬品、要指示医薬品 (注意−医師等の処方せん・指示により使用すること) シクロスポリン注射液

このたび、標記製品の「添付文書」の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします。
今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます。


◇改訂内容（改訂部分抜粋）

改訂後（2004年1月改訂）	改訂前
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. タクロリムス投与中の患者（「3.相互作用」の項参照） 3. 妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳婦（「6.妊婦、産婦、授乳婦等ヘの投与」の項参照） 4. ピタバスタチン投与中の患者（｢3.相互作用｣の項参照） (ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通）	【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. タクロリムス投与中の患者（「3.相互作用」の項参照） 3. 妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳婦（「6.妊婦、産婦、授乳婦等ヘの投与」の項参照） (ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通）
3． (1) 相互作用 併用禁忌（併用しないこと） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 ピタバスタチン （リバロ） ピタバスタチンの血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。 本剤により、ピタバスタチンの血漿中の濃度が上昇（Cmax6.6倍、AUC4.6倍）する。 (ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通） (2) 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・ 措置方法 機序・ 危険因子 キヌプリスチン･ダルホプリスチン 本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること。 また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用があらわれやすくなるので、患者の状態を十分に観察すること。 代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。 (ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通）	3． (1) ← 相互作用 併用禁忌（併用しないこと） 追記 (2) ← 併用注意（併用に注意すること） 追記
9． (1) (2) 1) 適用上の注意 （略） 輸液容器・輸液セットの使用時： ポリ塩化ビニル（PVC）製の輸液容器・輸液セットの使用は避けること。〔シクロスポリンはポリ塩化ビニル製の容器・器具に吸着し、また、本剤に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油によってポリ塩化ビニルの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート（DEHP）が溶出する。〕 2) ポリカーボネート製の輸液セットの使用はできるだけ避けること。使用する場合には、三方活栓や延長チューブ等のコネクター部の監視を十分に行い、ひび割れが確認された場合は、直ちに新しい製品と交換すること。〔本剤はポリオキシエチレンヒマシ油及びエタノールを含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、通常の100倍希釈で、１日目よりそのコネクター部にひび割れが生じるおそれがある。これにより液漏れ等が発生し、必要な投与量が確保されない可能性がある。なお、濃度が高いほどひび割れは発生しやすく、また過度な締め付け及び増し締め等は、ひび割れの発生を助長する要因となる。〕 (3) 略 （サンディミュン注射液）	9． (1) (2) 適用上の注意 （略） 輸液容器・輸液セットの使用時： ポリ塩化ビニル（PVC）製の輸液容器・輸液セットの使用は避けること。〔シクロスポリンはポリ塩化ビニル製の容器・器具に吸着し、また、本剤に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油によってポリ塩化ビニルの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート（DEHP）が溶出する。〕 ← 　 　 追記 　 (3) 略 （サンディミュン注射液）
10. その他の注意 (1)〜(5)略 (6) ラットで、精細管障害を示す組織像（40mg/kg、経口投与）、精子運動能の低下（20mg/kg、経口投与）、精子数減少、精子運動能及び妊孕性の低下（１mg/kg、皮下投与）が認められたとの報告がある。 （ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通。 ただし、サンディミュン注射液は(3)。）	10. ← その他の注意 追記
【取り扱い上の注意】 カプセル： 吸湿によりカプセルが軟化したり、含有するエタノールが揮発することがあるので、服用直前までPTP包装のまま保存すること。 （ネオーラルカプセル及びサンディミュンカプセル）	←新設

〔下線部（　　）追記〕

◇改訂理由（自主改訂） 及び 解説

1．	「禁忌」及び「相互作用（1）併用禁忌」の項：“ピタバスタチン（リバロ）”の追記 （ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通） HMG-CoA還元酵素阻害剤 ピタバスタチン（リバロ）の「禁忌」及び「相互作用 併用禁忌」の項に、シクロスポリンとの相互作用の可能性が記載されており、整合性を図るため追記いたしました。本剤とピタバスタチンとの相互作用については、健康成人にピタバスタチン2mgを連続経口投与し、シクロスポリン2mg/kgを単回経口投与したところ、ピタバスタチンの血漿中濃度が上昇した（Cmax6.6倍、AUC4.6倍）との報告があります。機序は明確ではありませんが、本剤の薬物トランスポーター阻害によるピタバスタチンの肝細胞内への輸送抑制の可能性が考えられています。1）
2．	「相互作用（2）併用注意」の項：“キヌプリスチン・ダルホプリスチン”の追記 （ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通） ストレプトグラミン系抗生物質製剤キヌプリスチン・ダルホプリスチンの「相互作用 併用注意」の項に、シクロスポリンとの相互作用の可能性が記載されており、整合性を図るため追記いたしました。本剤とキヌプリスチン・ダルホプリスチンとの相互作用については、シクロスポリンが投与されている腎移植患者にキヌプリスチン・ダルホプリスチンを併用したところ、シクロスポリンの血漿中濃度が上昇したためシクロスポリンを減量したとの報告があります。2）機序としては、キヌプリスチン・ダルホプリスチンのCYP3A4の阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられています。
3.	「適用上の注意」の項：ポリカーボネート製の輸液セットの使用についての追記 （サンディミュン注射液） 2003年6月に「サンディミュン注射液　適正使用のお願い」にて“ポリカーボネート製の三方活栓使用時のお願い”をご案内させていただきましたが、その後に行った「医薬品とポリカーボネート製の医療用具の併用に関する自主点検について（医薬安発第0526001号、平成15年5月26日付）」に基づく自主点検3）の結果、本剤の原液及び承認用法の100倍希釈液において、ポリカーボネート製三方活栓を使用した場合、コネクター部にひび割れを生じて液漏れを起こす可能性があることが判明いたしました。この結果に基づき下記を追記いたしました。 ポリカーボネート製の輸液セットの使用はできるだけ避けること。使用する場合には、三方活栓や延長チューブ等のコネクター部の監視を十分に行い、ひび割れが確認された場合は、直ちに新しい製品と交換すること。〔本剤はポリオキシエチレンヒマシ油及びエタノールを含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、通常の100倍希釈で、1日目よりそのコネクター部にひび割れが生じるおそれがある。これにより液漏れ等が発生し、必要な投与量が確保されない可能性がある。なお、濃度が高いほどひび割れは発生しやすく、また過度な締め付け及び増し締め等は、ひび割れの発生を助長する要因となる。〕 液の濃度が高く、締め付け強度が高いほどひび割れが生じやすくなることから、ひび割れを生じる原因としては、物理的要因と化学的作用が相互に影響していると考えられます。物理的要因としては、締めつけ時に加わる圧力が考えられ、また、化学的作用としては、溶解補助剤（エタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油）との長時間の接触による器材の劣化が考えられます。 なお、ポリプロピレン製三方活栓について同じ試験を行ったところ、ひび割れは生じませんでした。
4.	「その他の注意」の項：“ラットで、精細管障害を示す組織像、精子運動能の低下、精子数減少、精子運動能及び妊孕性の低下が認められたとの報告がある”追記 （ネオーラル及びサンディミュン全製剤共通） シクロスポリンの造精機能への影響について、ラットでの14日間連日経口投与試験で、40mg/kg及び80mg/kg投与群に、精細管障害を示す組織像が認められ、20mg/kg、40mg/kg及び80mg/kg投与群で精子の運動能の低下が認められたとの報告があり4）、また、同じくラットを用いた試験で、本剤1mg/kgまたは2mg/kgを45日間連日皮下投与試験で、睾丸及び副睾丸内の精子数の減少と副睾丸内の精子の運動能及び妊孕（にんよう）性の低下が認められたとの報告がある5）ことより追記いたしました。
5.	【取扱い上の注意】の新設 （ネオーラルカプセル及びサンディミュンカプセル） ネオーラルカプセル及びサンディミュンカプセルの取扱いについては、貯法の項に従来“服用直前までPTP包装のまま保存すること”を記載しておりますが、吸湿によりカプセルが軟化した事例が報告されましたので、【取扱い上の注意】の項を新設し、注意を喚起させていただくことといたしました。

【参考文献】

1)	蓮沼智子ほか：臨床医薬 19（4）, 381, 2003 ［SIMJ21157］
2)	Stamatakis, M. K. et al. : Ann. Pharmacother. 31（5）, 576, 1997 ［SIMM25161］
3)	ノバルティスファーマ社内資料 ［SIMU00071］
4)	岩崎雅志ほか：日泌尿会誌　87（1）, 42, 1996 ［SIMJ10738］
5)	Seethalakshmi, L. et al.：Transplantation Proceedings 21（1）, 928, 1989 ［SIMM07590］

《今回の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.126 （2004年1月）に掲載される予定です。》

 

 

 

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