ノバルティス、ACTRIMS-ECTRIMSにて成人の未治療の再発型多発性硬化症におけるオファツムマブに関する新たなデータを発表

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2020年 9月 29日

プレスリリース

報道関係各位

ノバルティス ファーマ株式会社

この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が2020年9月11日（現地時間）に発表したプレスリリースを日本語に翻訳・要約したもので、報道関係者の皆様に対する参考資料として提供するものです。本剤は日本国内では未承認です。資料の内容および解釈については英語が優先されます。英語版はhttps://www.novartis.comをご参照ください。

  • 第III相 ASCLEPIOS試験の事後解析の結果、オファツムマブ投与群ではTeriflunomide投与群と比較して、新たに診断された未治療の患者における年間再発率の低下、MRI活動病変の低下、および障害悪化までの時間の延長が認められた1。
  • オファツムマブ投与を継続、もしくは過去の試験から治療を切り替えた1,800人を超える患者を対象にした追加の安全性データでは、オファツムマブが再発型多発性硬化症（RMS）の患者において良好な安全性プロファイルを有していることが改めて確認された2。
  • ASCLEPIOS試験のベースラインの血清ニューロフィラメント軽鎖（NfL）値は、新たに診断された未治療の患者を含むすべての患者におけるMRI画像から示唆される疾患活動性及び障害悪化の予後を予測する指標となりうることを示した3。
  • オファツムマブは、成人のRMS患者に対し、自己注射を採用した初めてのB細胞療法として米国食品医薬品局（FDA）より承認された4。

2020年9月11日、スイス・バーゼル発-ノバルティスは、新規の再発型多発性硬化症（RMS）患者における事後解析を行い、オファツムマブの新たな有効性・安全性データを発表しました。MS Virtual 2020（第8回ACTRIMS-ECTRIMS合同学会、2020年9月11〜13日開催）で発表されたこれらの結果は、オファツムマブが成人のRMS患者に対して第一選択薬となりうることを支持するものです。

ペンシルベニア大学のAmit Bar-Or博士は次のように述べています。「これらの有望なデータは、新たに診断された未治療の患者さんの疾患活動性が、オファツムマブの投与により低下する可能性があることを示しています。」

第III相ASCLEPIOS IおよびII試験（n = 615）の事後解析では、早期RMS患者（新規診断および未治療）のサブグループにおけるオファツムマブの有効性と安全性プロファイルが評価されました。新たに診断された（スクリーニング前3年以内）未治療患者（過去に疾患修飾薬による治療歴なし）のサブグループにおけるベースライン特性は、初期の多発性硬化症（MS）患者として典型的なものでした（年齢および診断からの罹病期間の中央値はそれぞれ36歳と0.35年）。この解析の中で、オファツムマブはTeriflunomideと比較して、年間再発率（ARR）を50.3％（0.09 vs 0.18; P <.001）有意に低下させるとともに、ガドリニウム増強（Gd +）T1病変数の平均値を95.4％（0.02vs 0.39; P <.001）有意に減少させ、また、新規または拡大するT2病変を82.0％（0.86 vs 4.78; P <.001）減少させました。さらに、オファツムマブは、3ヵ月および6ヵ月持続する身体障害悪化（CDW）の相対リスクを38％（P = .065）、46％（P = .044）それぞれ有意に減少させました。 MS Virtual 2020の同じポスターにて発表された追加の事後解析では、新たに診断された未治療患者において、オファツムマブ投与群ではTeriflunomide投与群と比較して、疾患活動性が認められない状態（NEDA-3;再発なし、MRI病変なし、身体障害進行なし）のオッズが、1年目で3倍超（47.0％ vs 24.7％、P <.001）、2年目で14倍超（92.1％ vs 46.8％、 P <.001）となることが示されました。さらに、オファツムマブはTeriflunomideと概して同様の安全性プロファイルを示しました1。

進行中の第IIIb相ALITHIOS試験の個別の安全性解析（n = 1,873）では、RMS患者におけるオファツムマブの長期使用についての結果を発表しました。 ALITHIOS試験には、第III相ASCLEPIOS試験または第II相APLIOS試験にてオファツムマブ投与を継続した患者、またはASCLEPIOS試験にてTeriflunomide投与からオファツムマブ投与に切り替えた患者（新規切り替え患者）が含まれていました。その結果、新たな安全性の懸念は認められず、RMS患者におけるオファツムマブの安全性プロファイルは、主な試験で報告された内容と一致していることが改めて確認されました2。

ノバルティスのNeuroscience Global Program HeadであるKrishnan Ramanathanは次のように述べています。「これらの試験結果によって、オファツムマブが、新規および治療経験のあるRMS患者さんにとって良好な安全性プロファイルを備えた優れたB細胞療法であることを示す一連のエビデンスが加わりました。私たちは、この疾患で苦しむ人々に対し、新たな治療を創出し、革新的な選択肢をもたらすことに尽力してまいります。」

さらに、ASCLEPIOS試験のプール解析では、RMS患者の長期的な疾患コースを評価するためのマーカーとして、血清ニューロフィラメント軽鎖（NfL）の有用性が示されました3。NfLのマーカーとしての有用性はAPLIOS試験の結果においても支持されており、新規Gd+ T1病変または再発のいずれの疾患活動性ともNfLは明確に相関することが示されています5。

アブストラクトはすべて、学会終了後 the Multiple Sclerosis Journalに掲載される予定です。

オファツムマブは、8月にFDAより成人におけるRMS（将来的にMSとなりえる患者が初めて臨床症状を示した状態（CIS）、再発寛解型、および再発を伴う二次性進行型を含む）に対する皮下注射剤として承認を取得しました。オファツムマブは、ペン型のオートインジェクター製剤を使用した在宅自己注射にて月1回皮下投与する初めてのB細胞療法です4。

ノバルティスはオファツムマブを世界中の患者に提供できるよう、現在、他の海外規制当局に対して承認申請を準備中又は申請中です。ヨーロッパでの承認取得は2021年第2四半期を予定しています。

なお、ノバルティスは、日本での承認取得のためにデザインされたAPOLITOS試験を日本とロシアで実施しました。APOLITOS試験において、オファツムマブは投与12週後から24週後までのGd造影病変数をプラセボに比べ有意に抑制し、その有効性は地域間で同様でした17。

オファツムマブについて

オファツムマブは、成人のRMSにおいて、標的に対し正確に投与および送達されるB細胞療法で、自己投与によってより柔軟な疾患管理ができる可能性のある製剤です。本剤は、完全ヒト抗CD20モノクローナル抗体（mAb）で、月1回皮下注射で投与するものです4,6。オファツムマブ導入時には0,1,2週目に医師の指導の下、投与されます。前臨床試験で示されているように、オファツムマブはB細胞表面のCD20分子の他の抗CD20抗体分子とは異なるエピトープに結合することにより作用し、強力なB細胞の溶解および減少を誘発します7。また、オファツムマブの標的選択性と皮下投与を採用したことによって、B細胞の減少を必要とするリンパ節への正確なターゲティングと、脾臓でのB細胞温存を両立することが可能となりました8。オファツムマブの月1回の投与は、B細胞の迅速な回復も可能とし、利便性の向上に寄与します9。オファツムマブはジェンマブによって開発され、グラクソ・スミスクラインにライセンス供与されました。ノバルティスは、2015年12月に、RMSを含むすべての適応症について、オファツムマブに対する権利をグラクソ・スミスクラインから導入しました10。

*オファツムマブは日本においてMSに対する治療薬として開発中です。
*オファツムマブの在宅自己注射の日本における適応については未定です。

ASCLEPIOS IおよびII試験について

ASCLEPIOS IおよびII試験は、RMSの成人患者を対象として、オファツムマブ20 mg月1回皮下投与の安全性と有効性をteriflunomide 14mg錠1日1回経口投与との比較から評価するツイン、同一デザイン、可変投与期間（最長30ヵ月間）、二重盲検、無作為化、多施設共同、第III相試験です。 ASCLEPIOS IおよびII試験は、総合障害度評価尺度（EDSS）スコアが0～5.5であった18歳から55歳までの1, 882名のMS患者が登録されました。試験は、37ヵ国の350を超える医療機関で実施されました11。ASCLEPIOS IおよびII試験において、オファツムマブ投与群では、teriflunomide投与群（両方の試験でP <.001）と比較して、主要評価項目である年間再発率（ARR）をそれぞれ51％（0.11 vs 0.22）および59％（0.10 vs 0.25）と大幅に減少させました。また、オファツムマブはASCLEPIOS試験で示されているように、事前に決められた統合解析でteriflunomide投与群と比較して、3ヵ月間持続するCDPで34.4％（P = .002）の相対リスク低下も示しました4。

また、 オファツムマブ投与群は、teriflunomide投与群と比較してGd増強T1病変と新規または拡大T2病変の両方の有意な抑制を示しました。両試験ともに、オファツムマブ投与群は、Gd増強T1病変の平均値を減少させ（ASCLEPIOS IおよびII試験それぞれ98％と94％の相対的な減少、両方ともP <.001）新規または拡大T2病変についても同様でした（ASCLEPIOS IおよびII試験それぞれ82.0％と84.5％の相対な減少、両方ともP <.001）4。

オファツムマブ投与群とteriflunomide投与群は重篤な感染症や悪性腫瘍の発現率においても同等の安全性プロファイルを有していました。上気道感染、頭痛、注射に関連する反応、注射部位への反応は、両群で最もよくみられた有害事象でした（発現頻度≧10％）4。
別の解析によると、オファツムマブがRMS患者における新たな疾患活動を抑制することも示されました。オファツムマブ投与群とteriflunomide投与群において、NEDA-3（再発なし・MRI病変なし・身体障害進行なし）を達成した患者割合は、1年目でオッズ比3倍超（47.0％ vs 24.5％; p <.001）、2年目で8倍（87.8％ vs 48.2％; p <.001）でした12。
CD20 陽性 B細胞を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体であるオファツムマブは、概して優れた有効性を示し、感染症の発現率などteriflunomideと同等の安全性プロファイルを示しました4。

ALITHIOS試験について

ALITHIOS試験は、過去にノバルティスのオファツムマブのMSに関する臨床試験に参加したRMS患者におけるオファツムマブの長期的な安全性、忍容性、および有効性を評価する、進行中の非盲検、単群、多施設共同の第III相臨床試験です。 主要評価項目は、有害事象または臨床検査値異常、バイタル指標および/また心電図の検査値、自殺傾向の結果です。 副次評価項目には、1年あたりの再発率、3ヵ月および6ヵ月持続するCDW、6ヵ月、12ヵ月および24ヵ月で確認された身体障害の改善状況および試験終了までの改善状況が含まれます。この試験には、RMS患者におけるいくつかのワクチンおよびキーホールリンペットヘモシアニン（KLH）ネオアンチゲンに対する抗体産生へのオファツムマブの影響を評価するワクチン接種のサブスタディが含まれています13。

APLIOS 試験について

APLIOS試験は、ASCLEPIOS IおよびII試験で使用されているプレフィルドシリンジとペン型のオートインジェクターを介した皮下投与によるB細胞抑制に関する生物学的同等性を明らかにするため、RMS患者を対象として実施した12週、非盲検の第II相生物学的同等性試験です。参加者は、腹部および大腿部を含む注射箇所や使用機器によって無作為化されました。B細胞の抑制は12週間にわたって9回測定され、ベースラインからのGd増強病変の値は4、8、12週目に評価されました。使用機器または注射箇所にかかわらず、オファツムマブ20mgの皮下投与は毎月実施され、迅速かつほぼ完全な形でB細胞を持続的に抑制しました。 B細胞濃度が10細胞/μL未満の患者の割合は、初回投与後7日時点で65％を超え、4週目時点で94％となり、その後、残りの投与とともにすべて95％以上を維持しました。オファツムマブ投与により、Gd増強病変の平均値はベースライン（1.5）からそれぞれ4、8、12週までに0.8、0.3、0.1に減少しました。評価時にGd増強病変のない患者の割合は、それぞれ66.5％、86.7％、および94.1％でした6。

APOLITOS試験について

APOLITOS試験は、日本での承認取得のためにデザインされた、24週間の二重盲検、プラセボ対照試験で、最長48週間のオープンラベルの継続投与期が付与されました。過去2年間に1回以上の再発、及び過去1年間にMRI画像で疾患活動性を示したRMS患者を対象とし、オファツムマブ20mg皮下注又はプラセボ皮下注に2：1のランダム化比で割り付けられました。日本とロシアで32名ずつ、計64名の被験者（オファツムマブ群43名、プラセボ群21名）がランダム化されました。オファツムマブはGd造影T1病変をプラセボに比べ93％抑制（p<0.001）し、この抑制効果は日本とロシアの地域間で同様でした。有害事象はオファツムマブ群の69.8％、プラセボ群の81.0％で生じ、最も多く報告された有害事象は注射に伴う反応（オファツムマブ群20.9％、プラセボ群19.0％）でした。本試験で新たな安全性のシグナルは認められず、ASCLEPIOS試験で得られた結果と同様でした17。

多発性硬化症について

多発性硬化症（MS）は、ミエリンの損傷、脳、視神経および脊髄の機能障害を特徴とする中枢神経系の慢性炎症性疾患です14。世界中で約230万人が罹患している15 MSは、将来的にMSとなりえる患者が初めて臨床症状を示した状態（CIS）、再発寛解型（RRMS）、二次進行型（SPMS）および一次進行型（PPMS）の4種類の病型に分けられます16。MSのさまざまな病型は、患者が再発（明確に定義できる神経機能を悪化させる急性炎症性発作）を経験するかどうか、および/または疾患の発症から神経損傷および身体障害進行につながるかどうかに基づいて判断されます14。

ノバルティスの神経内科領域における取組みについて

ノバルティスは、神経内科領域においてアンメットニーズの高い疾患に苦しむ患者さんへの革新的な治療法をお届けすることができるよう研究開発に注力しています。私たちは、MS、片頭痛、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、てんかん、注意欠陥多動性障害など、複数にわたる疾患の患者さんと医療関係者へのサポートに努め、MS、アルツハイマー型認知症、脊髄性筋萎縮症、および特殊神経領域での有望なパイプラインを揃えています。

免責事項

本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解ください。なお、詳細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照ください。

ノバルティスについて

ノバルティスは、より充実したすこやかな毎日のために、これからの医薬品と医療の未来を描いています。私たちは、医薬品のグローバルリーディングカンパニーとして、革新的な科学とデジタルテクノロジーを駆使し、医療ニーズの高い領域で変革をもたらす治療法の開発を行っており、新薬開発のために、常に世界トップクラスの研究開発費を投資しています。ノバルティスの製品は、世界中の8億人以上の患者さんに届けられています。また、私たちは、ノバルティスの最新の治療法に多くの人がアクセスできるように革新的な方法を追求しています。約11万人の社員が世界中のノバルティスで働いており、その国籍は145ヵ国以上におよびます。詳細はホームページをご覧ください。https://www.novartis.com

以上

参考文献

  1. Gärtner J, Hauser SL, Bar-Or A, et al. Benefit-risk of ofatumumab in treatment-naïve early relapsing multiple sclerosis patients. ePoster presentation at MSVirtual2020: 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 2020
  2. Cross AH, Fox E, De Seze J, et al. Safety experience with extended exposure to ofatumumab in patients with relapsing multiple sclerosis from Phase 2 and 3 clinical trials. ePoster presentation at MSVirtual2020: 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 2020
  3. Kuhle J, Kappos L, Cross AH, et al. Baseline serum neurofilament light levels have prognostic value for on-study MRI activity: Results from ASCLEPIOS trials. ePoster presentation at MSVirtual2020: 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 2020
  4. Kesimpta Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; August 2020.
  5. Bar-Or A, Montalban X, Willi R, et al. Assessing the temporal relationship of serum neurofilament light and subclinical disease activity: Findings from APLIOS trial. ePoster presentation at: MSVirtual 2020: 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 2020.
  6. Bar-Or A, Fox E, Goodyear A, et al. Onset of B-cell depletion with subcutaneous administration of ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: results from the APLIOS bioequivalence study. Poster presentation at: ACTRIMS; February 2020; West Palm Beach, FL.
  7. Smith P, Kakarieka A, Wallstroem E. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK.
  8. Smith P, Huck C, Wegert V, et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK.
  9. Savelieva M, Kahn J, Bagger M, et al. Comparison of the B-cell recovery time following discontinuation of anti-CD20 therapies. ePoster presentation at: ECTRIMS; October 2017; Paris, FR.
  10. Genmab Press Release: Genmab announces completion of agreement to transfer remaining ofatumumab rights. December 21, 2015. Accessed August 12, 2020. https://ir.genmab.com/static-files/9d491b72-bb0b-4e46-a792-dee6c29aaf7d
  11. Hauser S. Efficacy and safety of ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: results of the phase 3 ASCLEPIOS I and II trials. Oral presentation. ECTRIMS 2019.
  12. Hauser S, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: analysis of no evidence of disease activity (NEDA-3) from ASCLEPIOS I and II trials. Eur J Neurol. 2020;27(S1).
  13. U.S. National Library of Medicine. Long-term safety, tolerability and effectiveness study of ofatumumab in patients with relapsing MS. Accessed August 20, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03650114
  14. Guthrie E. Multiple sclerosis: a primer and update. Adv Studies Pharm. 2007;4(11):313-317.
  15. Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013-Mapping Multiple Sclerosis Around the World. Accessed August 12, 2020. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf 
  16. National MS Society. Types of MS. Accessed August 12, 2020. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS
  17. J.-I.Kira, J. Nakahara, D.V.Sazonov, et al. Efficacy and safety of ofatumumab versus placebo in relapsing multiple sclerosis patients in Japan and Russia: Results from the Phase 2 APOLITOS study, ePoster presentation at: MSVirtual 2020: 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 2020

ノバルティス、ACTRIMS-ECTRIMSにて成人の未治療の再発型多発性硬化症におけるオファツムマブに関する新たなデータを発表（PDF 447KB）